慢阻肺患者HDAC2、IL-8、TNF-α水平及其临床意义分析

马原，田玉恒

(郑州大学附属洛阳中心医院呼吸内科，河南 洛阳 471000)

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以气道气流受限为特征的常见呼吸系统疾病，病情加重时可发展为呼吸衰竭或肺心病。其发病机制可能与气道中的炎症因子、抗炎物质平衡被打破有关，也可能是抗炎机制出现了缺陷[1]。COPD的组织学特征之一是肺气肿，主要病理学表现为弹性纤维缺失，导致肺泡弹性降低。肺气肿是肺组织破坏的结果，吸烟、大气污染、感染等均可引起炎症反应，影响肺基质的合成[2]；慢性炎症反应还可通过蛋白酶活性亢进、氧自由基等降解基质成分。另外，肺泡壁及周围基质结构破坏、修复功能受损也可导致肺气肿的形成。正常人能够通过有效及时的组织修复对抗肺组织的破坏。但如果修复能力退化，弹性蛋白的合成不能代偿，肺组织支持结构将遭到破坏，进而出现小气道塌陷和气道阻塞。肺部维持细胞外基质主要依赖成纤维细胞[3]，其修复过程不同程度地存在于组织损伤中，主要表现为细胞增殖加快以及细胞外基质合成增多。研究发现[4]，COPD患者的肿瘤坏死因子TNF水平增高明显，但引起患者全身炎症反应的因素尚不清楚。本研究旨在观察慢阻肺患者HDAC2、IL-8、TNF-α水平的变化，探讨HDAC2与外周血炎症因子、肺功能指标、血气指标的相关性，以期为该病的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年8月-2016年12月在我院接受治疗的慢阻肺患者为研究对象。纳入标准：⑴年龄≥50周岁；⑵符合COPD的相关诊断标准；⑶无其他呼吸系统疾病。排除标准：⑴临床资料不全者；⑵不愿参与本项研究者；⑶合并免疫系统等其他严重疾病者。根据纳入排除标准共纳入病例数80例，男48例，女32例，年龄52~70岁，平均 65.88±4.13岁，病程 5~10年，平均 7.38±1.02年。对照组纳入排除标准：年龄≥50周岁，无其他系统严重疾病者，共纳入80例，男40例，女40例，年龄50~70岁，平均65.85±3.92岁。两组研究对象的年龄、性别等一般资料比较无明显差别，具有可比性。本项研究经医院伦理委员会评审通过，且所有研究对象均知情同意。

1.2方法 观察组患者入院后给予吸氧、化痰、平喘等对症治疗，同时应用左氧氟沙星注射液静脉滴注，每日一次抗感染治疗。分别于入院第1d和治疗第7d抽取静脉血5ml（空腹状态下），置于EDTA的干燥试管中。立刻混匀离心（3000r/min），分离血浆后取上层血清检测炎症因子。HDAC2、IL-8、TNF-α的检测均选用ELESA法，用普天洗板机 (PT-3000G)洗板，用普天自动酶标仪 (PT-3500)检测，所用试剂均购自北京生物医学工程股份有限公司。然后对两组的渗透压CAIY Grant-Kubo公式进行计算。比较两组炎症因子和血浆渗透压，采用酶联免疫吸附法 (购自R＆D公司)，以Logistic分析检测指标与慢阻肺的关系。用肺功能仪(产自 JAEGER公司)检测肺功能，包括：FVC、FEV1/FVC、MMEF和PEF。用肝素化的注射器抽取患者桡动脉血0.5ml进行血气分析，用血液气体分析仪（美国康宁278型）进行检测。

1.3 评价指标 观察两组研究对象外周单核细胞HDAC2 mRNA表达情况，比较两组研究对象IL-8、TNF-α等炎症因子、血气和肺功能指标的差异，分析慢阻肺患者外周单核细胞HDAC2 mRNA表达与IL-8、TNF-α水平、血气、肺功能指标的相关性。

1.4 统计学处理 数据录入后，采用SPSS 11.5软件进行统计分析。计数和计量资料分别采用例和均数±标准差表示，两组研究对象外周单核细胞HDAC2 mRNA 表达、IL-8、TNF-α 等炎症因子、血气和肺功能指标的比较采用t检验进行统计分析，采用Pearson相关分析法分析慢阻肺患者外周单核细胞HDAC2 mRNA表达与IL-8、TNF-α、血气、肺功能指标的相关性。P<0.05：差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组外周单核细胞HDAC2 mRNA表达和IL-8、TNF-α水平的比较 表1显示，慢阻肺患者的外周单核细胞HDAC2 mRNA相对表达量低于对照组（t=4.863，P<0.001），IL-8、TNF-α 水平高于对照组（t=-225.888、-67.620，P<0.001）。

表1 两组外周单核细胞HDAC2 mRNA表达和IL-8、TNF-α水平的比较

2.2 两组肺功能指标的比较 表2显示，慢阻肺患者 FVC、FEV1/FVC、MMEF和PEF水平低于对照组（t=12.106、29.139、35.426、33.291，P<0.001）。

表2 两组肺功能指标的比较

2.3 两组血气指标的比较 表3显示，慢阻肺患者PH 和 PaO2低于对照组 （t=2.971、9.120，P<0.05），PaCO2高于对照组（t=-27.752，P<0.001）。

表3 两组血气指标的比较

2.4 慢阻肺患者HDAC2 mRNA表达与IL-8、TNF-α、血气、肺功能的相关性 表4显示，慢阻肺患者外周单核细胞HDAC2 mRNA相对表达量与IL-8、TNF-α、PaCO2负相关， 与 PH、PaO2、FVC、FEV1/FVC、MMEF和PEF正相关。

表4 慢阻肺患者HDAC2 mRNA表达与IL-8、TNF-α、血气、肺功能的相关分析

3 讨论

近年来慢性阻塞性肺疾病患者数量不断增多，普遍有呼吸困难、咳嗽咳痰等临床症状[5]。其基本病理改变为呼吸道非特异性炎症反应，导致终末小气道重塑，影响呼吸功能。病情的发展与肺脏的炎症反应关系密切[6]，免疫力低下或易感者均有不同程度的气流受限。晚期还可并发肺源性心脏病、呼吸衰竭。患者机体的相关指标也出现一定程度的异常，其中炎性状态表现明显。HDAC2、IL-8均是具有代表性的指标[7]，且对机体的免疫调节也有较高的临床价值。另外，TNF-α作为临床中反应机体炎性应激的指标，敏感度极高，在机体的波动幅度也较高[8]。

HDAC2属于组蛋白去乙酰化酶的一个亚型，在有害颗粒的应激作用下活性明显降低[9]，可促使炎症因子如IL-8、TNF-α等表达增强，在炎症反应调控中发挥重要的作用。TNF-α是由巨噬细胞、单核细胞产生的一种生物活性物质，具有促炎性因子释放的功能。TNF-α能刺激气道的平滑肌细胞，使细胞分泌大量内皮素，后者可有效的收缩气道平滑肌，使气道细胞增殖，最终完成气道重建。白细胞介素-8(IL-8)，是巨噬细胞和上皮细胞分泌的细胞因子[10]。通过对中性粒细胞趋化作用来实现其对炎症反应的调节。白细胞介素-8有很强的促血管生成作用，IL-8的过度表达可加速肿瘤细胞的侵袭和转移。

有观点认为[11]，患者的呼吸功能可能会受到血清炎症因子的影响，这同时也提示血清炎症因子可能参与了疾病的发展。评价呼吸功能的指标有FVC（用力肺活量）、FEV1/FVC（第一秒用力呼气量占用力肺活量比值）、MMEF（用力呼气中期流速）和PEF（呼气峰值流速）等。FVC也称时间肺活量，是指将测定肺活量的气体用最快速度呼出的能力[12]。FEV1/FVC是判断气道阻塞的常用指标，可反映通气障碍的类型和程度[13]。FEV1占预计值的百分比是中、重度气流受限的良好指标，为COPD肺功能检查的基本项目[14]。吸入支气管舒张剂后FEV1＜80%预计值且FEV1/FVC＜70%者，可确定为不能完全可逆的气流受限。肺功能检查的指标还有PaO2和PaCO2等。氧分压是表示溶解在血中的氧分子所产生的压力[15]。PaO2减低见于各种肺部疾病。血液中氧分压低于55mmHg即有呼吸衰竭；低于30mmHg即有生命危险[16]。

临床上采用HDAC2等因子进行检测，能增加监测COPD病情的指标，有助于早期评估和治疗，防止延误病情[17]。当然实验中也有一些不足之处，比如样本量比较少，若想要更准确的实验结果，则有待更多大样本研究加以探讨。

综上所述，慢阻肺的患者炎症反应可能与HDAC2表达下调有关。患者IL-8、TNF-α表达明显增强，说明血清炎症因子与患者肺功能密切相关，同时表明上述指标均参与了炎症过程，可用以辅助临床诊疗，但其具体机制还有待进一步研究深入探讨。

[1]尚立芝，谢文英，张良芝，等.爱罗咳喘宁对稳定期和急性加重期COPD抗炎作用及机制研究 [J].中国实验方剂学杂志，2015，21(1)：134-139.

[2]张雨洁，俞同福.COPD患者肺气肿程度对气道径线与肺功能相关性的影响[J].实用放射学杂志，2016，32(7)：1028-1032.

[3]高恒兴，温中梅，袁海波，等.慢性阻塞性肺病发病机制研究的最新进展[J].中国老年学，2015，35(19)：5668-5670.

[4]Dilektasli AG，Porszasz J，Casaburi R，et al.A Novel Spirometric Measure Identifies Mild COPD Unidentified by Standard Criteria[J].CHEST，2016，150(5)：1080-1082.

[5]江苏安，严建平，陈方方.COPD继发肺部真菌感染的临床特征及发病相关因素分析 [J].中华医院感染学杂志，2017，27(1)：105-108.

[6]阎萍，张纳新，曾金洁，等.吸烟对慢性阻塞性肺疾病患者炎症反应及和肽素水平的影响 [J].中国老年学，2016，36(15)：3754-3756.

[7]管政，夏艺，刘士远.慢性阻塞性肺疾病患者及健康志愿者气管指数与肺功能的相关性研究[J].放射学实践，2016，31(3)：232-235.

[8]周昌妮，韩德恩，徐如冰，等.舒肺贴对COPD大鼠肺组织IL-8、TNF-α及黏蛋白MUC5AC表达的影响 [J].中成药，2016，38(11)：2319-2324.

[9]尚立芝，季书，谢文英，等.二陈汤加味对COPD急性期患者CC16，SP-D及HAT/HDAC的影响 [J].中国实验方剂学杂志，2017(10)：163-170.

[10]Buhl R，Maltais F，Abrahams R，et al.Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD(GOLD 2-4)[J].EUR RESPIR J，2015，45(4)：969-79.

[11]郑玉兰，付文荣，曹锋生.丹参川芎嗪对慢性阻塞性肺疾病急性加重合并呼吸衰竭患者肺功能及炎症因子的影响[J].中国老年学，2015(24)：7109-7111.

[12]王苏网，陈娉娉，陈正贤.气道内超声测量慢性阻塞性肺疾病患者气道径线与肺功能的关系 [J].中山大学学报 (医学科学版)，2015，36(5)：710-717.

[13]雷新锋，李凝香，崔利锋，等.PEF对COPD气流阻塞严重程度的评估与FEV1对COPD严重程度分级的相关性及临床意义[J].中国急救医学，2015，35(2)：40-42.

[14]陈建丽，徐超，李振华.COPD合并肺动脉高压患者血清NT-proBNP和内皮素-1的表达意义研究 [J].重庆医学，2016，45(23)：3278-3280.

[15]刘芳.血清hs-CRP、IL-6、PCT及脂联素联合检测在COPD中的应用价值[J].实验与检验医学，2017，35(2)：278-279.

[16]汪丙柱，吴凌燕，陈琳，等.中医辨证分型对COPD稳定期患者肺功能及hs-CRP、TNF-α的影响[J].中华中医药学刊，2015(2)：450-452.

[17]袁彬凡，吴东，何若云，等.哮喘-COPD重叠综合征机械通气患者肺泡灌洗液SP-D及IL-8意义分析 [J].中国免疫学杂志，2016，32(7)：1035-1038.