18F-FDG PET/CT在结外NK/T细胞淋巴瘤中的预后价值

综述 审校

结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）是一种特殊类型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），起源于NK细胞和T细胞，在世界卫生组织（WHO）分类中属于成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的亚型[1]。其分布有明显的地域差异，好发于亚洲和南美洲，西方国家少见[2-3]。ENKTL常侵及上呼吸消化道，尤其是鼻咽部，主要表现为面部中线组织的进行性坏死，也可发生于皮肤、胃肠道、睾丸、唾液腺等部位。早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者，多采用放疗或放化疗联合的综合治疗，晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者主要采用全身化疗。近年来，随着放疗技术的发展及以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案的应用，其疗效有了一定的提高，但预后仍然不佳，5年总生存（overall survival，OS）率约为32%，中位总生存时间（median overall survival，mOS）约为8个月[4-5]。

目前，ENKTL常用的预后模型主要包括国际预后指数（international prognostic index，IPI）[6]和韩国预后指数（Korean prognostic index，KPI）[7]，尚存在一定的局限性，如基于效果较差的、以蒽环类药物为基础的化疗方案所提出，未在前瞻性试验中验证，仅凭CT扫描进行分期和评价疗效等[2]。为建立更全面且有效的预后模型，亚洲淋巴瘤研究组织（Asia lymphoma study group，ALSG）以非蒽环类方案化疗的ENKTL为研究对象，发起了一项国际多中心回顾性研究[8]，建立了新的预后模型─NK细胞淋巴瘤预后指数（prog⁃nostic index of natural killer cell lymphoma，PINK）。研究还发现，EB病毒（epstein-barr virus，EBV）DNA滴度为OS的独立预后因素，进而建立了包含EBV DNA的NK细胞淋巴瘤预后指数（prognostic index of natu⁃ral killer cell lymphoma with epstein-barr virus DNA，PINK-E）。目前，PINK和PINK-E预后模型用于以非蒽环类化疗的ENKTL预后评估。

正电子发射断层显像融合计算机断层扫描（posi⁃tron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是一种将功能代谢显像和解剖结构显像有机结合的新型影像技术，18F标记的氟代脱氧葡萄糖（fluo⁃rine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是最常用的示踪剂。目前，18F-FDG PET/CT广泛用于淋巴瘤的临床分期、疗效评价、预后评估、复发监测及复发后再分期，尤其是在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym⁃phoma，DLBCL）[9-11]。ENKTL具有较高的18F-FDG摄取[12-13]，PET/CT为其临床诊疗中推荐的成像方式之一。近年研究发现PET/CT与ENKTL的预后存在一定的联系，部分学者根据PET/CT建立了新的预后模型。本文旨在针对不同时期的PET/CT对于ENKTL的预后价值进行综述。

1 治疗前18F-FDG PET/CT

ENKTL治疗前行PET/CT主要用于明确疾病累及的范围，协助分期和制定治疗方案，研究表明其准确性明显优于传统影像学技术[14-15]。近年来，多项研究报道治疗前PET/CT对ENKTL具有一定的预后价值[16-20]。

Bai等[16]回顾性分析81例初诊ENKTL患者，以治疗前病灶的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）为评估参数，探索PET/CT与无进展生存（progression-free survival，PFS）和OS之间的相关性。研究结果提示，SUVmax＞15（P=0.020）为OS的独立预后因素。Jiang等[17]在一项前瞻性研究中得出了相似的结论，即治疗前SUVmax为PFS（P＜0.01）和OS（P=0.01）的独立预后因素。Pak等[18]开展了一项多中心回顾性研究，纳入36例ENKTL，分别以SUVmax、平均标准摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）作为PET/CT的评估参数，评估治疗前PET/CT的预后价值。研究结果显示，治疗前较高的TLG（＞45.8）为无复发生存（P=0.034）的唯一预测因素，SUVmax（P=0.024）和SUVmean（P=0.024）为OS的重要预测因素。Kim等[19]、Chang等[20]分别开展了两项回顾性分析，以SUVmax、全身肿瘤代谢体积（whole-body metabolic tumor volume，WBMTV）和全身糖酵解总量（whole-body total lesion glycolysis，WBTLG）为评估参数，探究治疗前PET/CT对ENKTL的预后价值。上述两项研究得出了相同的结论：WBMTV为PFS（P＜0.05）和OS（P＜0.05）的最佳预测因素。Kim等[19]研究认为SUVmax（P=0.036）和WBTLG（P=0.035）为PFS的有效预测因素；而Chang等[20]研究认为SUVmax为OS（P=0.017）的独立预后因素。另外，Kim等[19]提出将IPI评分和PET/CT相结合的预后模型，即使IPI评分较低，若患者同时具有较高的PET/CT参数，则意味着预后较差，该类患者可能适用于更大强度的治疗方案。

上述研究表明，对于ENKTL的治疗前PET/CT，不同的参数均显示出与预后的相关性，参数高的患者较参数低的患者预后更差。目前研究得知，治疗前PET/CT对ENKTL具有一定的预后意义。

2 中期18F-FDG PET/CT

ENKTL的治疗中期PET/CT多于2～4个周期化疗后进行，可较传统CT扫描更好地评价疗效。目前，关于中期PET/CT对ENKTL预后价值的研究较少，评价参数不一致，研究结论不完全统一[17，20-22]。治疗中期或治疗后PET/CT的评价参数多采用淋巴瘤国际协调专家组（international harmonization project，IHP）共识、Deauville 5点量表（deauville 5-point scale，DS）评分和ΔSUVmax。IHP共识主要采用目测法来判断PET/CT扫描结果，将其分为阳性和阴性[9]。DS评分由第一届国际研讨会提出[23]，根据残留病灶摄取示踪剂的能力将其分为1～5分：1～3分判定为PET/CT阴性，4～5分判定为阳性。ΔSUVmax反映了病灶SU⁃Vmax的降低程度，其计算公式为：ΔSUVmax（%）=[100×（治疗前SUVmax-治疗中期或治疗结束后SUV⁃max）/治疗前SUVmax]。

Jiang等[17]在一项前瞻性临床研究中，采用IHP共识对33例ENKTL的中期PET/CT进行预后评价。结果显示，PET/CT阳性组和阴性组的PFS（P=0.07）和OS（P=0.09）比较，差异无统计学意义。Jiang等[21]在其另一项前瞻性临床研究中，纳入了60例ENKTL，分别采用IHP共识、DS评分及ΔSUVmax 3种方法评价中期PET/CT的预后价值，中位随访时间为23.5个月。结果显示，基于IHP共识的中期PET/CT评价非ENKTL的独立预后因素；基于DS评分的治疗中期PET/CT为PFS（P＜0.001）和OS（P＜0.001）的独立预后因素；ΔSUVmax为OS（P=0.013）的独立预后因素，但非 PFS（P=0.054）的独立预后因素。Chang等[20]、Khong等[22]分别对ENKTL进行了回顾性和前瞻性临床研究，使用DS评分对治疗中期PET/CT进行评估，得出了相同的结论：基于DS评分的治疗中期PET/CT评价为PFS（P＜0.05）和OS（P＜0.05）的独立预后因素。

上述研究提示，IHP共识并非治疗中期PET/CT预测预后的有效方法，因其未对病灶进行摄取能力的测定，仅凭肉眼判断将治疗反应分为阳性和阴性，存在较大的误差。DS评分为PFS和OS的独立预后因素，体现出良好的预后价值。出现上述结果的可能原因为：1）与IHP共识相比，DS评分根据病灶放射性摄取的不同，将其分为5个等级，具有更好的连续性；2）DS评分将病灶的放射性摄取能力与患者自身背景组织、纵隔血池及肝脏对比，考虑到个体差异因素，具有更好的普适性和重复性。ΔSUVmax在Jiang等[21]的研究中体现出预后价值，亟需更多的研究进一步验证。因此，目前研究表明，基于DS评分的治疗中期PET/CT评价对ENKTL具有一定的预后价值。

3 治疗后18F-FDG PET/CT

ENKTL于治疗结束后行PET/CT，一方面可以评价治疗效果，指导疗效较差者进行巩固治疗或挽救治疗；另一方面可以监测疾病状态，了解患者是否存在复发或转移。近年多项研究提示，治疗后PET/CT对ENKTL具有一定的预后意义[17，20，24]。

Jiang等[17]在一项前瞻性研究中，用IHP共识评价治疗后PET/CT对ENKTL的预后价值。多因素分析提示，基于IHP共识的治疗后PET/CT评价为PFS（P＜0.01）和OS（P=0.04）的独立预后因素。Jiang等[24]还对59例ENKTL开展了回顾性分析，使用IHP共识、DS评分及ΔSUVmax 3种方法分别对治疗后PET/CT进行评价，研究其预后价值。研究结果提示，基于IHP共识的PET/CT评价不具有预后意义；DS评分为PFS（P=0.008）和OS（P=0.002）的重要预后因素；ΔSU⁃Vmax为PFS（P=0.019）的独立预后因素，但非OS的独立预后因素。Chang等[20]对28例治疗后行PET/CT的ENKTL开展了回顾性分析，采用DS评分作为评价参数。研究结果提示，基于DS评分的治疗后PET/CT评价为PFS（P=0.025）和OS（P=0.034）的独立预后因素。

上述研究提示，治疗后PET/CT对于ENKTL的预后评价，采用了IHP共识、DS评分、ΔSUVmax等不同的评价参数，与IHP共识和ΔSUVmax相比，DS评分可以更好地预测预后。因此，根据目前研究得出，基于DS评分的治疗后PET/CT评价对ENKTL具有一定的预后意义。

4 18F-FDG PET/CT与循环EBV DNA结合的新型预后模型

ENKTL是一种与EBV感染高度相关的恶性肿瘤。研究表明，血循环EBV DNA水平可以预测患者的肿瘤负荷、治疗反应、毒副作用及预后[25-28]。2016年，ALSG将EBV DNA水平作为ENKTL的不良预后因素之一，建立了PINK-E预后模型[8]。近年来，有学者将EBV DAN水平和PET/CT结果相结合，建立了新的预后模型，指导分层治疗[28-29]。

Kim等[28]开展的一项多中心回顾性研究，探究ENKTL治疗后PET/CT和EBV DNA情况对于肿瘤残留、治疗失败和生存结局的预测价值，并对患者进行危险度分层。研究共纳入了140例初治ENKTL，其中102例来自韩国，作为研究队列；38例来自新加坡和中国香港，作为验证队列。在研究队列中，中位随访时间为47.2个月，多因素分析显示，治疗后DS评分为3～4分和EBV DNA阳性为PFS（P＜0.001，P=0.002）和OS（P=0.017，P=0.033）的独立预后因素。据此建立新的风险模型，进行危险度分层：1）低危组：DS评分为1～2分且EBV DNA阴性；2）高危组：DS评分为3～4分且EBV DNA阴性，或DS评分为1～2分且EBV DNA阳性；3）治疗失败组：DS评分为3～4分且EBV DNA阳性，或DS评分为5分。结果显示，低危组、高危组和治疗失败组中的治疗失败率分别为15%、62%和100%；3组患者的PFS（P＜0.000 1）和OS（P＜0.000 1）差异均具有统计学意义。研究者将此风险模型应用于验证队列中，得到了同样的结果。另外，该研究根据其风险模型提出，对于低危组患者，可于治疗结束后密切观察；对于高危组患者，建议其继续增加额外治疗直至DS评分降至1～2分或EBV DNA转为阴性；对于治疗失败组，建议行挽救治疗或者参加临床试验。Lim等[29]在一项临床研究中建立了类似的预后模型，评估ENKTL自体造血干细胞移植前的PET/CT和EBV DNA情况的预后价值。研究共纳入27例ENKTL，中位随访时间为36.9个月。根据DS评分及EBV DNA状态，将其分为两组：1）低风险组：DS评分为1～2分且EBV DNA阴性；2）高风险组：DS评分为1～2分且EBV DNA阳性、或评分为3～5分而不论EBV DNA状态。多因素分析提示，DS评分和EBV DNA状态为PFS（P=0.025）和OS（P=0.025）的独立预后因素。

尽管上述研究存在一些局限性，如纳入研究的病例数过少；DS评分截点值的划分可能存在误差；未在前瞻性临床试验中验证等，但是该研究提供了新的研究思路，即将PET/CT与EBV DNA相结合建立新的预后模型（表1）。

表1 18F-FDG PET/CT在结外NK/T细胞淋巴瘤预后价值的相关研究

5 结语

目前，国内外有多项研究对ENKTL治疗前、治疗中期及治疗后PET/CT的预后价值进行评估，且大多得出了肯定的结论，提示PET/CT对ENKTL具有一定的预后价值。但是，不同研究采用的治疗方案、评价参数等有所不同，得出具有预后价值的PET/CT参数也不同。另一方面，这些研究大多为小样本、回顾性研究，尚需在更多前瞻性、大样本临床研究中验证，并得出统一、公认、有效的评价参数。此外，目前仍无根据PET/CT结果调整ENKTL的治疗方案、指导临床治疗的相关研究。随着肿瘤学和核医学的不断发展，PET/CT在ENKTL中的预后价值将更加明确，也将更广泛地用于指导患者的分层治疗。

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