克唑替尼引起严重不良反应致死1例

患者男性，62岁。主因声嘶、咳嗽于2016年11月10日就诊湖南省肿瘤医院。肺部肿块穿刺组织病理学示：腺癌，ALK（+），诊断为Ⅳ期腺癌（T4N3M1），胸部CT（图1A）发现左上肺肿块，同时双肺、左侧胸膜、纵隔内及右颈部多发淋巴结转移；脑MRI提示多发脑转移病灶。一线治疗选择克唑替尼（250 mg 2次/d）靶向治疗联合头部放疗（GTV 2 700 Gy/9 F，CTV 3 000 Gy/10 F）。治疗1.5个月后患者于2017年1月17日上午复查胸部CT（图1B），提示肺部原发灶和多发转移灶明显缩小，患者整体疗效评价为部分缓解（partial response，PR），同时发现双肺严重间质性肺炎，考虑为克唑替尼所致。而且在靶向治疗1个月时于外院复查胸部CT结果提示病灶较前好转，患者同时出现颜面部浮肿、脱屑，右侧外耳道流脓及少量血性渗出，全身红色皮疹，口腔及咽部溃疡，考虑上述症状为克唑替尼所致不良反应-剥脱性皮炎（图2），将靶向药物减量为250 mg 1次/d，并对症治疗10 d后剥脱性皮炎基本消退，遂患者开始恢复克唑替尼250 mg 2次/d治疗。2017年1月17日下午患者突发严重胸闷和呼吸困难，查体神志清醒，口唇紫绀，双肺满布湿罗音，吸氧状态下血氧50%；血气分析：pH 7.514，PaCO231.7mmHg，PaO238.1mmHg，HCO-325.5mmol/L；床旁胸片提示双肺满布弥漫性斑片状阴影（图3），降钙素原及真菌D-葡聚糖检测正常，综合其症状的急发性及已存在的肺部弥漫性间质性炎性改变，暂时排除其他肺部严重病变等病因，考虑仍为克唑替尼所致急性间质性肺炎引起的呼吸衰竭。经送痰培养、抗炎抗渗出、控制感染等对症支持治疗后，患者病情无明显缓解于2017年2月7日死亡。

图1 克唑替尼治疗肺腺癌前后的胸部CT比较

图2 克唑替尼治疗1个月时出现严重剥脱性皮炎

图3 突发呼吸困难时床旁胸部正位片

小结本例患者对克唑替尼治疗有效，但是开始治疗1个月后出现严重皮肤不良反应-剥脱性皮炎，经减量及对症处理后缓解，恢复原先剂量继续治疗半个月后又出现严重急性间质性肺炎。

克唑替尼的临床试验表明其是一种耐受性好的多靶点酪氨酸激酶抑制剂[1]，常见不良反应以1～2级为主，包括视觉异常、胃肠道反应（恶心、腹泻、呕吐、便秘）、水肿、疲乏、转氨酶升高[2-4]，而其中约0.9%患者发生3～4级间质性肺疾病[5]。在Ⅰ期（PROFILE1001）[2]和Ⅲ期（PROFILE1007）[4]临床试验中克唑替尼治疗后1～2级皮疹的发生率分别为11%和9%，并未发现3～4级皮疹。克唑替尼所致的严重剥脱性皮炎或急性间质性肺炎的发生率低，却同时出现于本例患者。

尽管克唑替尼是一种耐受良好且疗效显著的ALK抑制剂，但是仍然要特别注意剥脱性皮炎或间质性肺炎等严重不良反应潜在发生的可能，当出现时应认真鉴别并及时停药及对症处理。对于出现严重不良反应的原因，则需要进一步的生物医学研究确定。

[1]Christensen JG,Zou HY,Arango ME,et al.Cytoreductive antitumor activity of PF‐2341066,a novel inhibitor of anaplastic lymphoma ki‐nase and c‐Met,in experimental models of anaplastic large‐cell lymphoma[J].Mol Cancer Ther,2007,6(12 Pt 1):3314‐3322.

[2]Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizo‐tinib in patients with ALK‐positive non‐small‐cell lung cancer:up‐dated resultsfrom a phase 1 study[J].Lancet Oncol,2012,(13):1011‐1019.

[3]Shaw AT,Kim DW,Nakagawa K,et al.Crizotinib versus chemothera‐py in advanced ALK‐positive lung cancer[J].N Engl J Med,2013,(368):2385‐2394.

[4]Solomon BJ,Cappuzzo F,Felip E,et al.Intracranial efficacy of crizo‐tinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK‐positive non‐small‐cell lung cancer:results from profile 1 014[J].J Clin On‐col,2016,34(24):2858‐2865.

[5]Maka VV,Krishnaswamy UM,Anil KN,et al.Acute interstitial lung disease in a patient with anaplastic lymphoma kinase‐positive non‐small‐cell lung cancer after crizotinib therapy[J].Oxf Med Case Rep,2014,2014(1):11‐12.