消化系统神经内分泌肿瘤的临床病理特征与生存分析*

神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NENs）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官和组织，其中以消化系统最为常见。消化系统肿瘤世界卫生组织（WHO）分类2010版对NENs进行了新分类。近几年消化系统NENs的诊断和治疗逐渐规范化，但对于新分类也发现一些问题。另外，我国病理和临床医生在实践工作中也发现我国的消化系统NENs在发病部位、临床特征等方面与欧美国家存在一定差异。我国目前关于消化系统NENs的相关报道相对较少，大宗病例的细致分析更少。因此，本研究收集了使用新分类后明确诊断为消化系统NENs的284例患者的临床病理资料和随访数据，根据部位、WHO分类进行了深入分析，旨在探讨我国消化系统NENs的临床病理特征及与患者生存相关的因素。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2011年3月至2015年12月收治并经病理诊断为消化系统NENs的患者284例，收集患者性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤浸润深度、WHO分类、临床分期、淋巴结转移、远处转移、随访等数据。284例患者中，男性169例（59.5%），女性115例（40.5%），男女比例为1.47∶1。确诊年龄9～80岁，平均年龄（55.1±12.7）岁，中位年龄57岁。原发肿瘤263例，临床病理资料见表1。随访时间从疾病确诊之日截至2016年8月31日。

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化学染色 每例肿瘤组织经福尔马林固定、石蜡包埋，均进行Syn、CgA、Ki-67免疫组织化学染色。对于Syn、CgA表达不佳的部分病例加染CD56，基于鉴别诊断的需要，依据肿瘤部位补充免疫组织化学检测。所有石蜡标本制成4 μm切片后常规脱蜡，枸橼酸钠抗原修复，加入3%过氧化氢封闭10 min后按照说明书常规进行免疫组织化学染色。

表1 263例原发胃肠胰NENs的部位分布及其临床病理特征 n（%）

1.2.2 消化系统NENs分类 依据WHO 2010分类标准[1]，消化系统NENs分为神经内分泌瘤（neuroendo⁃crine tumor，NET）G1、NETG2、神经内分泌癌（neuro⁃endocrine carcinoma，NEC）和混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）（图1）。当核分裂象与Ki-67指数不一致时，以级别高的为准。MANEC严格按照WHO的定义，具有典型的腺癌和神经内分泌癌成分，且每种成分占30%以上。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法、Logrank检验进行单因素生存分析，Cox回归进行多因素生存分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

图1 胃肠胰NENs的病理图像

2 结果

2.1 全部病例的分布特征与生存分析

284例患者中，263例原发肿瘤部位分布为胰腺81例（30.8%）、结直肠80例（30.4%）、胃77例（29.3%）、食管11例（4.2%）、小肠7例（2.7%）、食管胃结合部3例（1.1%）、胆囊及胆管3例（1.1%）、阑尾1例（0.4%）。21例来自转移灶，其中肝转移灶16例（原发于胰腺、胆道和十二指肠分别为10、2、1例，3例排除肺原发、同时有腹膜后淋巴结转移但原发灶不明）、腹膜后转移灶5例（原发于胰腺和十二指肠分别为3、1例，1例原发灶不明）。在263例原发肿瘤中，256例经手术切除，7例经咬检、穿刺或切取活检确诊。手术切除的原发瘤平均直径为（4±3.2）cm，其中＜2 cm、2～4 cm和＞4 cm者各为75例（29.3%）、80例（31.3%）和101例（39.4%）。依照2010年WHO分类标准，对全部肿瘤进行分类：NET G1 119例（41.9%）、NET G2 51例（18.0%）、NEC 69例（24.3%）、MANEC 45例（15.8%）。各器官肿瘤的分类见图2A。在全部病例中，177例（62.3%）行手术切除原发肿瘤，72例（25.4%）手术切除联合化疗，4例（1.4%）手术切除联合生物治疗，3例（0.7%）手术切除联合化疗与靶向治疗，8例（2.8%）仅进行转移灶切除，13例（4.6%）仅进行化疗，2例（0.7%）化疗联合生物治疗，1例（0.4%）仅行靶向治疗，1例（0.4%）行放疗联合化疗，3例（1.1%）放弃治疗。在263例原发肿瘤中，188例进行了淋巴结清扫，其中有75例（39.9%）发生淋巴结转移。250例原发性肿瘤具有临床分期资料，根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期标准，Ⅰ期76例（30.4%）、Ⅱ期68例（27.2%）、Ⅲ期51例（20.4%）、Ⅳ期55例（22.0%）。

全部病例的随访时间为1～66个月，平均32.4个月。截至随访结束，死亡51例，均为肿瘤相关性死亡（2例放弃治疗），平均总生存期为（26.8±17.3）个月，中位生存期为26个月。单因素生存分析显示，年龄、部位、直径大小、WHO分类、分期、淋巴结转移、远处转移与患者生存相关（均P＜0.05，图2B～I），患者年龄＞40岁、发生于胃部、肿瘤直径＞4 cm、NEC和MAN⁃EC、Ⅳ期、发生淋巴结转移和发生远处转移的患者总生存期较短。而性别与总生存期无相关（P=0.250）。对单因素分析有意义的指标进行Cox回归分析，结果显示有无淋巴结转移（P=0.003，HR=2.847，95%CI：1.433～5.658）和有无远处转移是独立预后因素（P=0.023，HR=2.125，95%CI：1.111～4.063）。

图2 284例胃肠胰NENs临床病理参数相关的生存曲线

2.2 胰腺NENs

81例胰腺NENs中，30例（37.0%）位于胰头颈，51例（63.0%）位于胰体尾；78例进行根治切除，1例进行肿物切除，1例肿物切检，1例穿刺活检。患者的平均年龄为（49.9±14.2）岁。原发肿瘤和患者的临床病理特征见表1。在根治标本中，8例（10.3%）侵犯神经，14例（17.9%）侵犯周围器官，13例（16.7%）提示脉管瘤栓。根据WHO分类与上述侵袭性行为及转移之间的关系（图3A）进行分析，结果显示，与NEC和MANEC相比，NET G1、G2中淋巴结转移、周围器官侵犯、神经侵犯比例更高（分别为P=0.003、0.008、0.003），而不同分类肿瘤在脉管瘤栓、远处转移和临床分期方面差异无统计学意义（分别为P=0.138、0.620、0.393）。截至随访结束，8例患者死亡，其中G1 5例、G2 2例、NEC 1例，患者的平均总生存期为（30.6±19.3）个月。单因素生存分析显示，性别（P=0.658）、年龄（P=0.222）、直径（P=0.330）、WHO分类（P=0.217）、侵犯周围器官（P=0.483）、侵犯神经（P=0.689）和脉管瘤栓（P=0.192）、有无淋巴结转移（P=0.938）、有无远处转移（P=0.381）、临床分期（P=0.126）均与总生存期无关。

另有，13例转移性NENs来自胰腺。对转移灶进行分类评估，G1、G2和NEC分别为2例（15.4%）、6例（46.1%）和5例（38.5%）。截至随访结束，4例（G2 2例、NEC 2例）患者死亡，患者的平均总生存期为（29±19.9）个月。对全部原发于胰腺的94例NENs患者进行单因素生存分析，结果显示有远处转移的患者总生存期较短（P=0.048，图3B）。

2.3 结直肠NENs

80例结直肠NENs的临床病理资料见表1。其中，右半结肠5例（6.2%），左半结肠3例（3.8%），直肠72例（90.0%）。患者的平均年龄为（53.4±12.9）岁。21例进行了肠区段切除手术，37例进行了内镜下肿物切除术，19例经肛门直肠肿物局切术，3例咬检。其中，NET占90%（G1为82.5%，G2为7.5%），而NEC和MANEC分别仅占7.5%和2.5%。21例进行淋巴结清扫的病例中有7例（33.3%）出现淋巴结转移，其中G1 1例、G2 1例、NEC 5例。与NET G1和G2相比，NEC和MANEC中淋巴结转移、远处转移、进展期的比例更高（分别为P=0.020、＜0.001、＜0.001，图3C）。在随访结束时，6例患者死亡，其中G1 2例、NEC 4例。单因素生存分析结果显示，有淋巴结转移（P=0.001）、有远处转移（P=0.039）的患者总生存期较短（图3D，E），进展期患者的生存期有较短的趋势但差异无统计学意义（P=0.078），而性别（P=0.124）、年龄（P=0.490）、肿瘤直径（P=0.164）、WHO 分类（P=0.212）均与患者总生存期无关。

与胰腺NENs相比，结直肠NENs中NET G1所占比例更高（P＜0.001）、肿瘤体积更小（P＜0.001）、淋巴结转移的病例更少（P＜0.001）、临床分期更早（P＜0.001，表1）。

2.4 胃NENs

77例胃NENs的临床病理资料见表1。男女比例为3.1∶1，患者的平均年龄为（60.0±9.4）岁，97.4%的患者在确诊时＞40岁。肿瘤位于近端胃者47例（61.0%），远端胃30例（39.0%）。74例行胃大部切除或全胃切除术，3例行内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。74例进行淋巴结清扫的病例中46例（62.2%）发生淋巴结转移，其中G1、G2、NEC、MANEC各为1、1、17、27例，NEC和MANEC中淋巴结转移的比例更高（P=0.022）。诊断时发现远处转移的25例患者中，NEC 14例，MANEC 11例，而NET未见远处转移，WHO分类与远处转移有显著相关性（P=0.013）。

另外，NEC和MANEC中进展期的患者比例较高（P＜0.001）。WHO分类与淋巴结转移、远处转移和分期的关系见图3F。在随访结束时，17例患者死亡，其中G1、NEC、MANEC各为2、7、8例。单因素生存分析显示，NEC和MANEC（P=0.045）及有淋巴结转移（P=0.021）的患者总生存期较短（图3G，H）；而性别（P=0.605）、年龄（P=0.463）、肿瘤直径（P=0.501）、有无远处转移（P=0.426）、临床分期（P=0.116）均与总生存期无关。与胰腺和结直肠相比，胃NENs中男性患者的比例更大（分别为P=0.008、＜0.001），40岁以上的患者更多（分别为P=0.002、＜0.001），NEC和MANEC比例更高（均P＜0.001），淋巴结转移的比例更高（分别为P=0.019、＜0.001），远处转移的比例更高（分别为P=0.002、0.016），进展期的患者更多（均P＜0.001，表1）。

2.5 其他部位NENs

其他部位NENs的临床病理资料见表1。发生在食管的11例NENs中，NEC 10例（90.9%），MANEC 1例（9.1%），未见NET G1或G2。10例进行了根治性手术，其中5例（50.0%）发现淋巴结转移，4例（40.0%）发现远处转移。在随访结束时，6例死亡，平均总生存期为（11.6±9.1）个月。3例食管胃结合部的NENs均为MANEC，2例进行了根治性手术，其中1例发现淋巴结转移，2例出现远处转移。在随访结束时，2例死亡，平均总生存期为（16±11.3）个月。

7例发生在小肠的NENs中，5例来自十二指肠。NET G1、G2、NEC分别为3例（42.8%）、1例（14.4%）、3例（42.8%）。6例进行了根治性手术切除，1例行肿物切除术。在根治性手术切除的病例中，4例（57.1%）发现淋巴结转移（G1、G2、NEC各为1、1、2例）。3例发现远处转移，均为NEC。在随访结束时，仅1例NEC患者死亡，生存9个月。另外，1例腹膜后转移性NET G2和1例肝转移性NEC的原发病灶为十二指肠，肝转移性NEC患者在随访结束时已死亡，生存8个月。

2例胆囊NENs均为NEC，均累及肝脏与肠系膜或网膜。1例胆囊管NEC，虽未检测到淋巴结转移或远处转移，但肿瘤内可见神经侵犯及脉管瘤栓，且肿瘤细胞沿胆管播散，胆管上、下切端均见肿瘤累犯。另外，2例肝转移性NEC的原发灶为胆管下段。这5例患者截至随访结束，3例死亡，平均总生存期为（26.0±22.9）个月。仅收集到1例发生在阑尾的NE⁃Ns，为MANEC，未见淋巴结转移，但发现远处转移，术后仅生存2个月。

图3 特定部位NENs的WHO分类与临床病理参数的关系及生存曲线

3 讨论

1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出了“类癌（carcinoid）”或“类癌瘤（carcinoid tumor）”这一术语。随后，又出现了“胺前体摄取及脱羧（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）肿瘤”或“弥散性神经内分泌系统肿瘤”的名称。WHO于2000年在消化系统规范了“神经内分泌肿瘤”的概念，并于2010年又提出新的分类标准，逐渐统一了对这一类肿瘤的命名及分级。Yao等[2]对美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（SEER）的统计分析显示，美国消化系统NENs的发病率从1973年的1.09/10万增长至2004年的5.25/10万。在挪威、英国和德国，消化系统NENs的发病率在近年来也出现显著上升[3-5]。而中国目前鲜见对消化系统NENs的发病率、死亡率的报道。

在本组病例中，胰腺（30.8%）、结直肠（30.4%）和胃（29.3%）占据消化系统NENs的前三位。来自中国23个医院、包含2001年至2010年共2 010例胃肠胰NENs的流行病学研究显示，胰腺（31.5%）和直肠（29.6%）是胃肠胰NENs的最常见原发部位，随后是胃（15.4%）和贲门（11.6%）[6]。中国其他一些小样本研究也显示，国内消化系统NENs以胰腺、结直肠、胃多见[7-15]。而Sandvik等[3]通过对挪威的204例病例进行分析，结果显示胃肠胰NENs在挪威多发生于小肠，其次为阑尾。法国的668例病例分析表明发生于小肠和结肠的胃肠胰NENs占主要部分，其次为胰腺[16]。Tsikitis等[17]通过对SEER 数据库 1975年至2008年的19 669例胃肠胰NENs进行分析，结果显示以小肠的发病率最高，其次为直肠。中国与欧美国家胃肠胰NENs主要发病部位的差异可能与人种、饮食生活习惯、医疗检测水平差异等因素有关。

本研究对284例胃肠胰NENs的单因素生存分析显示，年龄＞40岁、发生于胃、肿瘤直径＞4 cm、NEC和MANEC、Ⅳ期、淋巴结转移和远处转移的胃肠胰NENs患者的总体生存较差。进一步的多因素Cox回归分析显示，有无淋巴结转移和远处转移是患者总体生存的独立预后因素。国内其他几个研究也显示发生淋巴结转移和远处转移为影响胃肠胰NENs患者生存的重要因素[7，13，18]。另外，几个国内研究还提示肿瘤直径、WHO分类或患者年龄也是影响胃肠胰NENs患者生存的重要因素[8-9，12，14]。Garcia-Carbonero等[19]通过对西班牙胃肠胰NENs国家癌症登记处（RGETNE）的837例胃肠胰NENs数据进行统计分析发现，临床分期和Ki-67指数为独立预后因素。但是，一些研究者对目前Ki-67指数判断NEN分类的标准提出质疑，至少在胰腺NENs中，以Ki-67标记指数为2%作为G1、G2的界值不能很好地提示预后，而将5%作为界值进行生存分析更有意义[20-25]。并且，有报道在即将出版的WHO新胃肠胰NENs分类中，将原来的NEC分为NET G3和分化差的NEC[26]。在本研究中，WHO分类仅在胃NENs中与患者生存有关。鉴于不同部位的组织发生存在差异，如胃和结直肠分别来源于胚胎期的前肠和后肠、胰腺是一个既包括内分泌又包括外分泌组织的器官，因此本研究认为在某一特定部位分析NENs的临床病理特征和预后因素更合理、更有临床意义。本研究结果显示，胰腺NENs中NET G1和G2的比例均较大，且具有与胰腺癌类似的侵袭性行为，可见肝转移及腹膜后转移。甚至胰腺NET G1、G2中淋巴结转移、周围器官侵犯、神经侵犯比例高于NEC。Yadav等[27]对2003年至2012年间印度68例胰腺NENs进行研究发现，发生神经侵犯、周围器官侵犯、淋巴管浸润和淋巴结转移的胰腺NENs中，NET G1、G2所占比例更高，与本研究结果相一致。但是，本研究中NEC病例仅占胰腺NENs的7.4%，而NET占87.7%，并且临床送检淋巴结的数量、病理报告的详细程度均可能影响统计分析结果，WHO分类与胰腺NENs侵袭性行为的关系需要更多的大样本研究。另外，本研究结果显示，WHO分类与胰腺NENs患者的总体生存期无关，仅远处转移与患者生存有关。Ekeblad等[28]对瑞典324例胰腺NENs病例进行分析，结果显示TNM分期、WHO分类、根治性手术以及Ki-67指数≥2%为独立预后因素。Kim等[29]通过对韩国首尔峨山医院1995年至2015年277例胰腺NENs进行分析，结果显示WHO分级和淋巴血管侵犯为影响患者生存的独立预后因素。如上所述，一些研究者认为以Ki-67指数5%界定G1和G2的预后意义更强[20-25]。

本组病例的结直肠NENs中，NET占90.0%（G1为82.5%，G2为7.5%），与我国23家医院多中心研究中的直肠NET占87.6%（G1为75.8%，G2为11.8%）的研究结果基本一致[6]，而Kourie等[30]对2001年至2012年间黎巴嫩89例胃肠胰NENs的统计结果显示，结直肠NENs仅9例，NET与NEC的比例为4：5。Sandvik等[3]对挪威的204例病例进行分析，结果显示结直肠NENs仅33例，NET与NEC的比例为16∶17，均与中国患者的比例有明显的差别。在本组病例中，WHO分类与结直肠NENs患者的总体生存无关，淋巴结转移和远处转移与患者生存有关。Chagpar等[31]通过对美国国家癌症数据库（NCDB）中1998年至2002年被诊断为结直肠NENs的5 457例患者进行统计分析发现，肿瘤浸润深度、肿瘤直径大小、发生淋巴结转移及远处转移为独立预后因素，其中远处转移为最重要的影响因素。Shafqat等[32]对SEER数据库中2000年至2011年诊断为结直肠NEC的1 367例病例进行统计分析，结果显示确诊时年龄更大、男性、Ⅲ期或Ⅳ期以及小细胞类型与更差的生存显著相关。

在本组病例中，与结直肠NENs相比，胃部NENs中男性患者更多、40岁以上的患者更多、NEC和MANEC比例更高、淋巴结转移和远处转移的比例更高、进展期的患者更多。虽然食管及食管胃结合部的NENs病例较少，但也是以NEC和MANEC为主，淋巴结和远处转移多见，患者临床分期晚、预后差。这提示在前肠来源的消化道器官中，恶性度更高的NEC/MANEC更多见，患者预后更差。生存分析显示，WHO分类和淋巴结转移与胃NENs患者的总体生存有关。韩国首尔峨山医院1996年至2014年175例被诊断为胃NENs的患者数据研究显示，WHO G3级、淋巴结转移以及肿瘤浸润深度为影响患者生存的独立预后因素[33]。

上述结果提示，消化系统不同部位的NENs存在表型差异，导致临床处理方式不同，而且其内在的发病机制可能也存在差异。Meeker等[34]总结了68例胰腺NENs、48例小肠NETs与114例胰腺导管腺癌的测序结果，显示与胰腺导管腺癌和小肠NETs相比，胰腺NENs具有其独特的肿瘤相关基因变化，包括MEN1突变、ATRX/DAXX缺失和mTOR通路相关的基因PTEN、TSC2等的突变。Yadav等[27]报道ATRX/DAXX的缺失更多见于直径＞5 cm的胰腺NENs，并且存在周围器官侵犯的胰腺NENs均检测到ATRX/DAXX缺失，提示ATRX/DAXX缺失可能与侵袭性表型有关。Kim等[35]报道ATRX/DAXX表达缺失、确诊年龄更晚、更高的肿瘤分级是未发现转移的胰腺NENs患者不良预后的独立因素；而对于发生转移的胰腺NENs，ALT阳性和ATRX/DAXX缺失则与更好的预后相关。Yachida等[36]利用测序和免疫组织化学的方法比较了胰腺NET和NEC，仅在NEC中检测到KRAS突变、p53表达异常、Rb缺失及Bcl-2的高频表达。但是，目前胃肠胰NENs的分类仍是建立在核分裂数目和Ki-67标记指数的基础上，其他分子标志物对于NENs的分类没有明确的诊断意义，但是可能具有潜在的预后意义。对于消化系统其他部位NENs分子标志物的报道较少，仍需要进一步研究。

目前，除了上述的分类标准还存在争议，胃肠胰NENs的临床分期也有待完善。现用的分期为AJCC2010年第7版TNM分期和欧洲神经内分泌协会的ENETS分期，但均有其局限性。在TNM分期中，尚无食管、胆囊和胆管NENs的内容（参照癌分期），阑尾、结直肠NENs的TNM分期系统尚未确定（仅有类癌/高分化肿瘤的TNM分期，低分化肿瘤参照癌），胰腺NENs采用胰腺导管腺癌的TNM分期。同时，临床医生对ENETS分期也存在争议[37]。Luo等[38]提出了对胰腺NENs改善的临床分期“mENETS”。本研究中均采用国内广泛使用的AJCC2010第7版的TNM分期方法，发现仅在结直肠NENs中，进展期患者具有较差的总体生存的趋势，但差异未达到统计学意义。因此，不同部位胃肠胰NENs的分类/分级及临床分期仍需要改善。

综上所述，胃肠胰NENs是一组异质性肿瘤，其发生发展机制、临床转归等方面尚未完全清楚。需要多中心、大样本研究完善诊断及分类标准，建立更好的分期标准，提出更有效的预后参数，从而改善胃肠胰NENs的诊治和预防，降低胃肠胰NENs的发病率及死亡率。

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