医疗器械产品设计和开发过程合规性的研究

郭嘉杰 许广宁 张龚敏 胡燕娴 康涛 广东省食品药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

2011年国家科技部发布了《医疗器械科技产业发展专项规划》，其中对医疗器械的重大前沿技术、共性技术、关键技术以及基础支撑的研发工作作出了具体的规划部署。国家发展和改革委员会为推进医疗器械的自主创新推出《加快医疗设备创新发展的项目》，这些指导文件及措施的出台无疑会有力地支持医疗器械设备的自主研发、创新和产业化。

1.设计和开发过程的合规性是“产学研”合作产业化的关键点

多年来高等院校一直在关注和积极参与医疗器械领域的科技工作，在目前的形势下，高等院校对医疗器械的科研创新的关注度越来越高。例如，四川大学研究发现，无机的磷酸钙生物陶瓷可诱导骨形成，其后骨诱导人工骨获得注册证上市；清华大学成功研发并上市“百奥奇脑健康仪、频谱仪”等家用的医疗设备，如此等等。而另一方面，虽然高等院校在医疗器械研究上取得的科研成果不少，但能够顺利转化为产业化的项目并不多[1-3]。其主要原因有两点：第一，高等院校在科研成果上仍偏重于理论性或学术性的研究，针对临床使用和商业市场需求而开展的项目不多，学术性和理论性的科研成果转化率比较低；第二，很多“产学研”合作的项目，在研发阶段完全没有考虑产品上市相关的法律、法规要求，造成市场准入的审评审批以及现场核查时无法满足法规要求，最终不能获得上市。科研成果转化不仅要考虑满足临床使用以及将来上市后的商业成功，更要重视的是产品设计和开发过程必须符合法规。

近年，国家食品药品监督管理总局在落实中央“四个最严”（最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责）的工作过程中，进一步完善和健全了法规制度，加大了企业违规行为的查处，国家健全医疗器械技术评价制度的力度与速度明显加快。因此，医疗器械开发过程的合规性毫无疑问是“产学研”合作产业化的关键点。

2.设计和开发过程不合规导致的突出问题及原因分析

为保障医疗器械安全、有效，规范医疗器械生产质量管理，根据《医疗器械监督管理条例》[4]《医疗器械生产监督管理办法》[5]，国家食品药品监督管理总局制定并发布《医疗器械生产质量管理规范》[6]（自2015年3月1日起施行），医疗器械生产企业（以下简称企业）在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守规范的要求。

自《医疗器械生产质量管理规范》实施的近三年以来，检查员到企业进行生产质量管理体系核查的过程中，设计和开发过程出现严重或一般缺陷项的情形较常见，由此造成体系核查不通过，注册申报资料退审的情况。显然，医疗器械设计和开发过程符合法规要求是产品能顺利获得注册上市的重要前提。

2.1 设计和开发过程不合规导致的突出问题

①设计开发进度严重延期；②产品永不定型；③产品技术要求一改再改；④无法通过食药监部门的注册质量管理体系现场核查，需整改或退审；⑤缺失设计开发的相关记录，造成后期补记录，甚至编写记录；⑥注册审评审批环节被通知补充第三方检验，补充临床验证等。

2.2 设计和开发过程不合规的原因分析

2.2.1 不重视法规要求

医疗器械生产企业在设计开发阶段，往往容易忽视法规要求，未能参照法规要求制定设计开发程序及操作规程，各个阶段的划分、人员职责、分工以及具体操作均很笼统、不够具体，造成了后续设计开发过程的失控以及不符合法规要求。

2.2.2 制定的设计开发程序不适宜

一些中小型的医疗器械生产企业，其设计开发控制文件有很多是项目负责人从网上拷贝其他公司的模板，稍作文字修改便发布执行，不符合实际应用，碰到特殊情况，便不按照程序执行，设计开发过程仍是失控的。

2.2.3 不能遵照程序文件规定的流程和要求开展设计开发活动

由于对设计开发人员的质量管理体系培训不到位，造成在开展设计开发的活动中，不能严格遵照程序文件的规定进行设计开发，造成记录缺漏，甚至关键阶段未经评审便进入下一阶段，可能造成设计开发输出不能全部满足设计开发输入的要求。

3.设计和开发过程的法规要求及食药监部门现场检查的关注点

根据《医疗器械生产质量管理规范》，医疗器械产品设计和开发过程的总体流程及要素归纳总结如图1所示。

下文将详述《医疗器械生产质量管理规范》对设计和开发过程的具体要求，以及规范检查员到医疗器械生产企业进行质量管理体系现场检查时的关注点，以期为新开办的医疗器械生产企业提供参考。

3.1 建立设计控制程序文件

企业应当建立设计控制程序并形成文件，对医疗器械的设计和开发过程实施策划和控制。检查员主要查看设计控制程序文件和产品设计开发档案，关注设计控制程序是否清晰、可操作，能否控制设计开发过程。医疗器械生产质量管理体系的四级文件如图2所示。

3.2 设计和开发策划

设计和开发策划应当确定阶段及对各阶段的评审、验证、确认和设计转换等活动，识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确职责和分工。

检查员主要查看设计和开发策划资料，企业应根据产品的特点，对设计开发活动进行策划，并将策划结果形成文件。

企业应该按照策划实施设计和开发。当偏离计划而需要修改计划时，应对计划重新评审和批准。

3.3 设计和开发输入

设计和开发输入应当包括预期用途规定的功能、性能和安全要求、法规要求、风险管理控制措施和其他要求。对设计和开发输入应当进行评审并得到批准，保持相关记录。

设计和开发输入在设计和开发活动中是至关重要的，若设计开发人员将不具体、不符合法规要求的内容输入进去，这必将造成后续的设计修改，从而影响产品的质量以及新产品开发的进度。医疗器械生产企业应该对设计和开发输入进行充分性和适宜性的评审。

检查员主要查看设计和开发输入的相关文档，以及评审记录。检查员关注的是对产品的安全性和有效性有影响的设计和开发输入的内容，以及关注输入是否经过评审并得到批准，检查员不关注设计和开发输入中关于市场定位、产品价格、竞争对手分析资料等内容。不同医疗器械生产企业的设计和开发输入文档可能由于体系文件和策划方案的不同，在形式上有差异，但文档的具体内容应包含法规的要求。

3.4 设计和开发输出

设计和开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。设计和开发输出应当得到批准，保持相关记录。

图1. 医疗器械产品设计和开发过程的总体流程及要素

检查员主要查看设计和开发输出的相关文档，以及评审记录。检查员会反复核对和设计和开发输入和输出文档，以核实文档是否能证明设计和开发输出满足设计和开发输入的要求，输出是否经过评审并得到批准。部分医疗器械生产企业通过购买其他企业的样机/样品，贴牌后申报注册上市，实际上并没有开展产品相关的设计和开发活动，编写文档和伪造相关记录均是违反法规要求。设计和开发输出文档应至少下表包括的内容，如表1所示。

表1. 设计和开发输出文档

3.5 设计和开发到生产的转换

企业应当在设计和开发过程中开展设计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适用于生产。

“产学研”合作的项目关键环节在于从设计和开发到生产的转换活动，高等院校在实验室环境研究开发的样品与能够投入市场使用的商业产品的差距是很大的，所以从设计和开发到生产的转换活动显得尤为重要，可能成为产品能否上市的决定性因素。检查员主要查看设计和开发转换的相关文档，核实生产企业是否按程序文件要求开展设计和开发转换活动，文档是否能证明设计和开发输出适用于生产。

图2. 生产质量管理体系文件

设计和开发转换的常见问题：①未完成研发样机/样品到量化生产的转换，没有从研发样机/样品—样机/样品试生产—小批量生产的过程；②未完成生产场地（如：洁净厂房）的验证，未确定所需的生产设备；③未对特殊过程（焊接、注塑等）进行确认，或无法提供记录。

3.6 适宜阶段安排评审

企业应当在设计和开发的适宜阶段安排评审，保持评审结果及任何必要措施的记录。

检查员主要查看设计和开发策划和评审记录，相关文件应符合以下要求：①应当按设计开发策划的结果，在适宜的阶段进行设计和开发评审；②应当保持设计和开发评审记录，包括评审结果和评审所采取必要措施的记录。

3.7 对设计和开发进行验证

企业应当对设计和开发进行验证，以确保设计和开发输出满足输入的要求，并保持验证结果和任何必要措施的记录。

检查员主要查看设计和开发验证的相关文档，如：产品的过程检验报告、成品检验报告、第三方型式检验报告等。验证方式一般包括：企业自检、第三方型式检验或通过计算方法或设计进行验证。企业应当结合策划的结果，在适宜的阶段进行设计和开发验证，确保设计开发输出满足输入的要求。

3.8 对设计和开发进行确认

企业应当对设计和开发进行确认，以确保产品满足规定的使用要求或者预期用途的要求，并保持确认结果和任何必要措施的记录。确认可采用临床评价或者性能评价。进行临床试验时应当符合医疗器械临床试验法规的要求。

检查员主要查看设计和开发确认的相关文档，如：临床评价资料或临床试验资料等。

企业若采用临床评价方式进行设计和开发确认，那么临床评价资料以及支持性材料应符合《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求。若采用临床试验进行设计和开发确认，则临床试验过程及相应的证明材料应当符合《医疗器械注册管理办法》以及《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。

3.9 对设计和开发的更改识别并记录

企业应当对设计和开发的更改进行识别并保持记录。必要时，应当对设计和开发更改进行评审、验证和确认，并在实施前得到批准。

在设计和开发的验证、确认和转换过程中，企业对产品也会不断改进，出现设计和开发的更改是非常常见的。一般情况下，一些较大的设计开发更改企业仍能按照程序文件对更改处进行评审、验证和确认，并得到批准，但一些小范围的更改，部分工程师由于对质量管理体系的不够重视，则忽略了相关的过程，导致现场检查时，本条款被检查员判为不符合项是最常见的。

3.10 风险管理

企业应当在包括设计和开发在内的产品实现全过程中，制定风险管理的要求并形成文件，保持相关记录。

检查员主要查看风险管理文件和记录，记录应符合以下要求：①风险管理应当覆盖企业开发的产品实现的全过程；②应建立对医疗器械进行风险管理的文件，保持相关记录，以确定实施的证据；③应将医疗器械产品的风险控制在可接受水平[7]。

4.小结

医疗器械行业的发展市场广阔，从事医疗器械行业的企业和高等院校实施“产学研”合作产业化符合国家提倡的大方向，加强并规范产品设计和开发过程的合规性，必将有力促进具有自主知识产权高端医疗器械科技成果的转化与产业化。

[1] 金石.加强产学研合作促进医疗器械的研发和科技成果的转化产业化[J].中国医疗器械信息,2013,19(9):7-10.

[2] 王立军,任亚磊.浙江省医疗器械行业产学研合作机制创新与对策研究[J].科技广场,2013,26(7):167-171.

[3] 谈茜.医疗器械新产品项目的注册管理研究[D].中国科学院大学,2015.

[4] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例[S].2014-03-07.

[5] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械生产监督管理办法[S].2014-07-30.

[6] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械生产质量管理规范[S].2014-12-29.

[7] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则[S].2015-09-25.