他克莫司联合硫酸羟氯喹治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮临床研究

赖劲东

玫瑰痤疮是一种发生于面颊中部的慢性充血性炎症性皮肤病，病变部位主要以面部毛囊皮脂腺和皮肤血管为主，目前关于本病的发病机制尚未明确，研究发现主要与皮肤天然免疫屏障损害、神经血管调节功能异常及面部血管舒缩功能障碍等因素有关[1,2]。红斑毛细血管扩张型为玫瑰痤疮中常见临床类型，患者常表现为双侧面颊部阵发性潮红，并伴有刺痛、瘙痒和干燥。临床中，笔者采用他克莫司联合硫酸羟氯喹治疗本病，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月至2016年6月在本科室就诊的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者共79例，按照患者就诊顺序随机分为治疗组40例和对照组39例，治疗组中男8例，女31例，年龄27～42岁，平均(35.42±8.81)岁，病程6个月～5年，平均(2.73±1.57)年；对照组中男9例，女30例，年龄26～44岁，平均(36.10±7.25)岁，病程5个月～5年，平均(2.42±1.31)年。两组患者在性别、年龄及病程比较方面，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 (1)符合美国国家玫瑰痤疮协会专业委员会制定的玫瑰痤疮中红斑毛细血管扩张型分类标准[3]；(2)年龄20～50岁，性别不限。

1.3 排除标准 (1)激素依赖性皮炎、接触性皮炎、痤疮、面部脂溢性皮炎等；(2)对他克莫司软膏中任何成分过敏者；(3)哺乳期或妊娠妇女；(4)严重系统性疾病或有皮肤恶性肿瘤家族史患者。

1.4 治疗方法 治疗组患者予以0.1%他克莫司软膏联合硫酸羟氯喹治疗，他克莫司外用涂抹于面部红斑处，每日2次，硫酸羟氯喹口服，每日2次，每次0.2 g，共治疗8周。对照组患者单独予以他克莫司外用治疗，治疗方法及治疗周期同治疗组。

1.5 观察指标 (1)红斑及毛细血管扩张评分[4]本量表主要从红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱及瘙痒等5个条目进行评价，评分为0～3分，其中红斑评分，即0分：无;1分：轻度(轻微分布，分布于面中部或全面部)；2分：中度(明显病变，分布于面中部或全面部)；3分:重度(严重病变，广泛分布于整个面部)；毛细血管扩张评分。0分：无；1分：轻度(直径<0.2 mm的小血管，面积<面部10%)；2分：中度(较多小血管和/或少量直径>0.2 mm的大血管，面积为面部10%～30%)；3分：重度(大量小血管和/或大血管，面积<面部30%)。丘疹评分,0分：无；1分：少量；2分：中度；3分：明显。脓疱评分，0分：无；1分：少量；2分：中度；3分：明显。瘙痒评分，0分：无；1分：轻微瘙痒；2分：瘙痒可以忍受；3分：瘙痒难以忍受。5个条目总分越高表示患者症状越重，分别观察两组患者治疗前、治疗2周、4周、8周及治疗结束后4周评分情况。

(2)采用VISIA皮肤图像分析仪(美国 CANFIELD Imaging Systems)检测 定量观察两组患者面部治疗前及治疗8周时面部红色区情况。

(3)临床疗效观察[5]治疗结束时，根据红斑及毛细血管扩张评分计算疗效指数：(治疗前评分-治疗后评分/治疗前评分×100%)，其中无效：疗效指数<50%；有效：疗效指数50%～74%；显效：疗效指数75%～99%；痊愈：疗效指数为100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，对于不同时间点的红斑及毛细血管扩张评分采用重复测量资料方差分析，若检验资料符合球形数据，则采用单变量方差分析，比较两组间效应差异；若不符合球形数据则采用多变量重复测量方差分析，比较两组差异；两组患者VISIA红区比较，采用独立样本t检验；两组患者临床疗效比较，采用χ2检验，以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者红斑及毛细血管扩张评分比较 两组患者治疗前后红斑及毛细血管扩张评分详见表1。治疗组患者在治疗结束时及随访(治疗结束后4周)共脱落5例，对照组脱落6例。治疗前两组患者红斑及毛细血管扩张评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。经重复测量资料方差分析发现，测量数据为球形数据，多次测量结果之间不存在相关性。两组间比较发现，在治疗2周时，两组患者红斑及毛细血管扩张评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，在治疗4周、8周，治疗组患者红斑及毛细血管扩张评分改善优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者治疗前后面部VISIA红区检测结果 两组患者治疗前后VISIA面部红区检测结果详见表2。治疗前两组患者面部红区数值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗8周时，治疗组患者在面部红区数值改善方面优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后红斑及毛细血管扩张评分比较

表2 两组患者治疗前后面部VISIA红区检测比较

2.3 两组患者临床疗效比较 两组患者临床疗效比较,详见表3。治疗第8周时，治疗组患者临床总有效率89.7%，对照组为71.4%，两组患者临床疗效比较，差异具有统计学意义(χ2=4.03，P=0.044<0.05)，治疗组患者临床疗效优于对照组。

表3 两组患者临床疗效比较

2.4 两组患者不良反应情况 治疗组有4例、对照组有3例患者在治疗过程中分别出现面部轻度红肿和灼热感，继续用药2天后症状改善，两组患者均未出现色素沉着、色素减退等其他严重不良反应。

3 讨论

玫瑰痤疮是一种慢性炎症性皮肤疾病，目前对于本病的发病机制尚未明确，近几年研究发现，本病的发生可能与患者神经血管调节受体相关基因突变或存在易感基因，在紫外线、糖皮质激素或螨虫等诱发因素下，一方面皮肤表皮抗菌肽额Toll样受体异常表达，皮肤防御屏障功能受损，另一方面感觉和自主神经系统功能失调后引起感觉神经末梢释放具有血管活性的神经肽类物质，引起神经免疫相互作用和神经脉管调节功能异常，从而导致本病的发生[6，7]。瞬时受体电位通道(Transient receptor potential channels, TRP)是一类位于细胞膜上的阳离子通道，研究发现温度敏感型TRP通道，包括TRPV1、TRPV2、TPRV3、TRPV4、TRPA1等，与皮肤瘙痒和炎症有着密切的关系[8]。近年来研究发现TRPV1与玫瑰痤疮患者临床症状发生具有密切的关系[9]。TRPV1主要表达于为外周感觉神经系统的A-纤维和C-型纤维，及皮肤表皮角质细胞、肥大细胞等，研究发现感觉神经中的TRPV1能够被伤害性温度刺激(>43℃)及香草类化学物质激活，从而产生皮肤瘙痒、烧灼感，并且能够使感觉神经C-纤维释放多种神经肽类物质，包括P物质和降钙素基因相关肽等，影响表皮角化细胞的分化和凋亡，促使肥大细胞脱颗粒产生多种致痒和促炎介质，从而导致皮肤神经源性炎症，损害皮肤表皮屏障功能的完整性[10-12]。

他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，目前在临床中已广泛应用于银屑病、特应性皮炎及玫瑰痤疮等多种慢性炎症性皮肤病[13]，动物研究发现他克莫司能够刺激脊髓背根神经节中C-型纤维，减少皮肤组织中神经肽类物质和肥大细胞脱颗粒[14，15]，但在使用他克莫司初期可使部分患者产生速发的辣椒素样效应，暂时性激活炎症性皮肤区域TRPV1，诱导皮肤组织中肥大细胞脱颗粒、钙离子内流和P物质释放，从而产生暂时性的疼痛、灼热、瘙痒和暂时性红斑[16]，这也是本研究中部分患者脱落的主要原因，但通过反复的给药后，能够重复或延长刺激TRPV1，促使钙离子持续内流到一定浓度后能够使皮肤外周神经元失去释放神经肽递质的能力，从而产生止痒、止痛及缓解局部皮肤炎症的作用[17]。硫酸羟氯喹属于喹诺酮类抗炎药，随着对其作用机制研究的不断深入，目前已用于多种皮肤病的治疗。研究发现羟氯喹能够抑制抗原肽-MHC蛋白物的形成，减少对于CD4+细胞的刺激，从而降低了自身抗原肽免疫反应，并且其还能降低减少细胞免疫因子的释放，抑制T淋巴细胞的免疫活性及肥大细胞释放组胺，降低巨噬细胞、中性粒细胞的吞噬作用及嗜酸粒细胞的趋化性，从而发挥免疫抑制及抗炎作用[18，19]。临床研究发现羟氯喹能够减轻玫瑰痤疮患者持久性红斑、皮肤潮红及炎性皮损，且未见明显不良反应[20]。

本研究结果显示他克莫司联合硫酸羟氯喹相比单独使用他克莫司能够有效的改善红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者临床症状及面部红区情况，但本研究仍存在一定局限性：(1)红斑及毛细血管扩张评分属于主观性观察指标，虽然在研究中予以盲评分人员，但仍可能存在测量性偏移，影响研究结局稳定性；(2)由于本病患者可能因外界环境等因素影响，导致临床症状反复发作，应加强远期临床随访。

综上所述，采取他克莫司联合硫酸羟氯喹能够有效改善红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者临床症状及面部红区情况，但在今后的研究中应加强远期临床疗效观察，并可采取分子生物学技术，观察患者皮损处炎症因子及相关免疫蛋白表达，以期更加科学化的评价他克莫司联合硫酸羟氯喹治疗本病的临床疗效。

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