经皮冠状动脉介入术后氯吡格雷相关血小板减少1例

汪云鑫 苏乙花 吴若霞

经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)患者术前、术后需严格抗血小板、抗凝治疗，而随着PCI术的普及，术后血小板减少病例也越来越多，严重影响PCI患者的结局。如何识别血小板减少病因并正确处理对患者结局具有重要意义，现笔者报道在临床中遇见1例少见的氯吡格雷相关的血小板减少，并分析血小板减少常见病因及处理方法，希望能够为临床提供参考。

病历资料 患者，男性，63岁，因“发作性胸痛7年，胸闷1年，加重1个月”入院。患者2011年7月出现劳力型心绞痛，于当地医院行介入治疗，置入支架1枚(具体情况不详)，住院期间有使用低分子肝素史，出院后规律口服阿司匹林、氯吡格雷(1年)等药物，治疗期间无血小板减少病史。2017年1月开始出现活动后胸闷，2017年12月出现症状加重，于当地医院就诊，开始给予阿司匹林、波立维等药物治疗，并于1月15日行冠状动脉造影提示：左主干+前降支开口重度狭窄，因病变严重未行支架置入术。术后当日开始给予低分子肝素抗凝，查血常规提示：PLT 160×109/L。后于17日出院，为求进一步支架置入术治疗，于当日至我院住院治疗。患者既往有高血压病3级极高危病史7年、2型糖尿病病史5年。

患者入院时已无明显不适，查体温36.5℃，脉搏77次/min，呼吸 14 次/min，血压 136/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，全身皮肤、巩膜无出血点，双肺听诊未闻及干湿性啰音，心率77次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。查胸X线片未见异常，心脏彩超提示：节段性室壁运动异常。外院查血常规提示：PLT 160×109/L(2018年1月15日)，本院查PLT 110×109/L(2018年1月17日)，余抽血检查未见明显异常。诊断“冠心病劳力+自发型心绞痛 冠状动脉支架置入术后血小板减少症”，治疗上给以口服阿司匹林肠溶片100mgqd、波立维75mgqd、消心痛15mgtid、阿托伐他汀钙片20mgqn、硝苯地平缓释片20mgbid对症治疗，并于1月18日行PCI治疗，于LM-LCX、LM-LAD、LAD共置入支架3枚，术中使用肝素75mg，术后常规给以克赛抗凝。术后复查血常规提示：PLT 78×109/L(2018年1月19日)、PLT 62×109/L(2018年1月20日)、PLT 49×109/L(2018年1月21日)。考虑药物原因所致血小板减少可能性大，行Warkeyntin's 4Ts评分为4分，于2018年1月21日，停用克赛、波立维，行HIT抗体(肝素-PF4抗体)检查提示阴性，并同时复查EDTA抗凝+柠檬酸钠抗凝均为PLT 43×109/L，于当日给以甲基波尼松龙80mg静滴(连续使用3d)。复查血常规提示：PLT 41×109/L(2018年1月22日 07：00)、PLT 46 ×109/L(2018年1月22日15：00)，于1月22日下午开始给予口服替格瑞洛90 mgbid，复查血常规：PLT 59×109/L(2018年1月23日 07：00)、PLT 75×109/L(2018年1月23日 15：00)、PLT 92×109/L(2018年1月24日)、PLT 118×109/L(2018年1月25日)。患者无不适，于1月25日出院。出院后2周随访，患者无胸闷等症状发作，院外复查血小板正常。

图1 患者住院期间血小板计数

讨论 PCI术后需严格抗血小板治疗，而随着PCI技术的普及，术后血小板减少的病例也越来越多，目前认为PCI术后血小板减少常见于以下情况[1］：假性血小板减少、基线血小板减和获得性血小板减少。假性血小板减少及基线血小板减少多因实验室误差及基础疾病所致，本文重点讨论获得性血小板减少的病因。

(1)获得性血小板减少：PCI术后获得性血小板减少常见于以下情况：肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)、糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂(glycoprotein IIb/IIIa inhibitor，GPI)相关的血小板减少症、主动脉球囊反搏(intraaortic balloon pump，IABP)导致的血小板减少症、噻吩并吡啶类药物引起的血小板减少症及其他药物原因所致血小板减少症。

(2)HIT：PCI术后需使用肝素抗凝，而普通肝素、低分子肝素等均可诱导产生肝素-PF4特异性抗体，激发血小板活化，引起血小板聚集，从而出现消耗性血小板减少或血栓形成。普通肝素所致HIT发生率为1%～3%，低分子肝素所致HIT发生率为0.43%～1.34%[2］。临床上常以血小板减少为首发表现，但一般不低于20×109/L，血栓形成患者为10%～52%，静脉血栓发生率是动脉血栓的2～3倍，但介入后患者因血管内膜损伤、支架置入等原因动脉血栓发生率往往高于静脉血栓。HIT的诊断依赖于血小板计数的动态改变及临床表现，Warkeyntin's 4Ts评分是评估HIT可能的常用方法(表1)，积分越高，HIT可能性越大，评分0～3分为低度可能(0.2%)，4～5分为中度可能(14%)，6分为高度可能(64%)。4T评分操作简单，目前被欧洲及美国HIT指南所推荐，其阴性预测值高，但不能用于确诊HIT，且评分≤3分不足以排除HIT[3］。实验室检测是确诊HIT金标准，常用的方法有：肝素-PF4抗体检测、肝素诱导血小板活化实验(HIPA)和血清素释放实验(SRA)，肝素-PF4抗体检测阴性预测值近100%，欧洲及美国HIT管理指南为I类推荐，可作为HIT诊断的诊断依据[4］。HIPA、SRA具有较高灵敏度及特异性，是诊断HIT的金标准，但因其实验室要求高，难以在临床开展。肝素治疗过程中检测血小板计数是发现HIT的重要措施，临床中高度可疑HIT后应立即停用肝素类药物，并采用非肝素类抗凝，严密监测血小板计数及临床指征，阿加曲班是目前推荐比较安全的肝素替代药物[5］。

(3)GPI相关的血小板减少症：PCI术后常用GPI阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽等都会引起血小板减少，但其机制尚不明确，目前认为与免疫介导产生药物相关的抗血小板抗体有关，通常发生于首次用药1～24h内，与HIT不同，其导致血小板减少比较明显，一般低于20×109/L，主要临床表现多为出血，如穿刺部位血肿、瘀点、瘀斑，严重过敏反应、深静脉血栓、颅内出血等表现较为罕见。PCI术后强化检测血小板计数是早期发现血小板减少的关键。当考虑GPI相关的血小板减少时，其治疗根据血小板减少程度而定[6-8］：血小板计数在50～100×109/L，应每2h复查血小板，如持续降低或发生出血则停用GPI；血小板计数＜50×109/L时应立即停用GPI，每2h监测血小板计数，一般停药1～6d可恢复正常；血小板计数在20～50×109/L时，停GPI及肝素类抗凝药物；血小板计数在10～20×109/L或合并出血时考虑停用抗血小板聚集类药物；血小板计数＜10×109/L或出血致命性出血时，考虑静脉输注血小板。

(4)IABP相关的血小板减少：IABP是PCI术后血小板减少的重要原因，IABP球囊的抽气、放气会机械破坏循环中的血小板，导致血小板减少，以血小板计数＜150×109/L为诊断标准，其发生率约占43.0%～57.9%，通常血小板减少程度较轻，＜50×109/L者较少[9］，大部分患者置入IABP后血小板开始下降，第3～4天达到稳定，IABP拔除2～3d后恢复基线水平[10］。

(5)噻吩并吡啶类相关的血小板减少：噻吩并吡啶类药物很少引起血小板减少症，发生机制为免疫相关，通常表现为经典的血栓性血小板减少性紫癜，典型临床表现为发热、血小板减少、微血管病性溶血性贫血、肾功能损害、神经系统症状体征，在PCI术后发生率约为0.02%，而氯吡格雷相关的血小板减少症发生率则更低为12/1 000 000，多在用药2周内发生，肾功能损害较重而血小板减轻较轻，可能发生冠状动脉血栓。诊断主要依据临床表现和外周血涂片。对氯吡格雷相关的血小板减少症临床报道较少，治疗经验多基于临床个案报告，目前常用临床治疗方法为[11］：血浆置换是主要的治疗方法；血小板输注只在合并致命性出血时考虑；可口服足量激素和叶酸；血小板计数＞50×109/L时考虑应用阿司匹林及预防剂量的低分子肝素；如贫血严重可考虑输注红细胞。

表1 Warkeyntin's 4Ts评分

(6)其他药物原因所致血小板减少症：有个案报道如他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、噻嗪类利尿剂、磺胺类降糖药及某些抗生素也会引起血小板减少，但发生率极低，在排除上述因素后也应考虑此类药物的原因。

回顾本案，患者住院期间完善肝素-PF4抗体检测、使用不同抗凝剂检测血小板，结合住院期间常规检测及院外病史，且未使用GPI、IABP。治疗期间停用肝素、波立维后血小板有所回升，给以替格瑞洛后血小板仍继续回升，故笔者认为该病例血小板减少与氯吡格雷相关可能性大。因其症状并不典型，且缺乏实验室诊断标准，难以确诊。但回顾诊治过程，治疗是成功的，希望能够为临床治疗提供参考经验。

随着PCI治疗的普及，术后血小板减少病例越来越多，且结合PCI术后用药特点及冠状动脉的特殊性，其发生出血事件及支架内血栓的风险大大提高，严重威胁患者生命安全。目前在临床上缺少此类疾病的规范化指导意见，该类问题应得到更多的关注，如何快速诊断、鉴别病因并给以正确的治疗方案，对于改善PCI患者结局和预后有重大意义。