多西他赛联合卡培他滨治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌的临床观察

郭广成，段 馨，张连平，李 林

(郑州大学第一附属医院乳腺外二科，河南 郑州 450052)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在近年来上升趋势明显。预计到2021年，中国乳腺癌患者将高达250万[1]。蒽环类和紫杉类药物作为治疗乳腺癌的一线药物，在临床上应用广泛。虽然近些年乳腺癌在诊疗技术上不断提高，治愈率不断上升，但乳腺癌术后复发转移的患者并不少见。包含有蒽环类和(或)紫杉类药物的化疗方案是目前公认的治疗晚期乳腺癌的优选方案，临床上常见既往使用过蒽环类药物后无效或复发转移性乳腺癌。本研究选取蒽环类耐药晚期乳腺癌患者38例,观察多西他赛联合卡培他滨治疗对蒽环类耐药晚期乳腺癌的临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1一般资料纳入标准为：1)患者既往均接受过包含有蒽环类药物方案化疗；2)在治疗后出现复发或转移，且目标病灶可测量；3)预计生存时间3个月以上[2]。按照该标准，选取2014年9月至2017年2月我院收治的蒽环类耐药晚期乳腺癌患者38 例，均为女性，年龄 32 ～63(47.2±8.3)岁，均经术后病理确诊。浸润性癌非特殊类型35例，髓样癌2例，鳞癌1例。经X线、CT、彩超、ECT等检查均有可测量病灶。胸壁复发5例，肝转移18例，肺转移10例，骨转移22例，腋窝淋巴结转移4例，锁骨上淋巴结转移3例。本组38例患者均完成含蒽环类药物的多周期化疗，其中7例曾使用蒽环类联合紫杉类药物方案。

1.2治疗方法38例蒽环类耐药晚期乳腺癌患者均采用多西他赛联合卡培他滨治疗。多西他赛(商品名：晨焕，山东鲁抗辰欣药业有限公司)75 mg·m-2，静滴，第1天；卡培他滨(商品名：希罗达，上海罗氏制药有限公司)2 500 mg·m-2·d-1，早晚各1次，饭后30 min内口服，连续服用2周，休息1周，3周为1周期。2周期后评价疗效, 有效者化疗4周期以上。患者化疗期间均给予止吐、营养支持、增强免疫力等对症治疗，对于合并严重骨髓抑制患者给予粒细胞集落刺激因子治疗，对于骨转移患者给予唑来膦酸钠治疗。

1.3疗效判定参考WHO关于实体肿瘤疗效判定标准[3]评价患者的近期疗效，完全缓解(CR)：全部病灶消失且维持4周以上；部分缓解(PR)：患者肿瘤缩小50%以上，维持4周以上；稳定(SD)：患者肿瘤体积缩小不足50%，或增加不足25%；进展(PD)：患者肿瘤体积增大超过25%，或出现新发病灶。主要观察指标为总有效率及不良反应。以CR+PR计算总有效率。不良反应主要参考WHO中不良反应分度标准判定，分为0～Ⅳ度[4]。

2 结果

2.1临床疗效全组38例患者共完成189周期治疗，均可评价疗效，其中CR 2例(5.3%)、PR 20例(52.6%)、SD 7例(18.4%)、PD 9例(23.7%) , 总有效率为57.9%。

2.2不良反应主要不良反应为粒细胞减少、手足综合征、恶心呕吐、腹泻、脱发、口腔炎等。其中粒细胞减少、手足综合征、恶心呕吐等发生率较高，但多为Ⅰ、Ⅱ度，给予对症处理后恢复或好转。见表1。

表1 主要不良反应 n(%)

3 讨论

复发和转移性乳腺癌是不可治愈的疾病,中位生存时间约2～3 a。除少数患者可以给予局部手术或放疗外，多数患者都需要全身治疗，主要包括化疗、内分泌和靶向药物治疗。其中，化疗在全身治疗中起着重要作用。治疗的主要目的是控制疾病，缓解症状，提高患者的生活质量，尽量延长其生存期。

蒽环类及紫衫类药物是乳腺癌化疗最常用药物，临床有效率较高。但是随着蒽环类化疗药物在临床上的广泛应用，对蒽环类耐药晚期乳腺癌患者逐渐增多。 研究[5]发现，对蒽环类耐药的转移性乳腺癌患者，对紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨等药物治疗仍有效。相比单药化疗方案，多种药物联合化疗通常会观察到更好的客观缓解率和疾病无进展时间，因此，需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者应优先选择联合化疗。多西他赛是一种半合成紫杉类抗肿瘤药物，通过与游离的微管蛋白相结合，加强微管蛋白聚合，并抑制其解聚而发挥抗肿瘤作用。多西他赛还可使胸苷磷酸化酶上调，从而与卡培他滨产生协同作用[6]。

高茜[7]报道多西他赛联合卡培他滨二线治疗复发转移性乳腺癌疗效显著，总有效率为87.6%，主要不良反应为纳差、呕吐、手足综合征、腹泻、脱发、口腔黏膜炎等，以Ⅰ、Ⅱ度多见，患者不良反应可耐受。杨海鹤[8]报道多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的总有效率为60.0%(24/40)。不良反应主要为骨髓抑制、手足综合征、口腔黏膜炎、恶心呕吐、腹泻、四肢酸痛、周围性水肿等,大部分为Ⅰ、Ⅱ度。患者不良反应较轻且能耐受。本研究结果显示，多西他赛联合卡培他滨治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌疗效显著，其中CR 2例(5.3%)、PR 20例(52.6%)、SD 7例(18.4%)、PD 9例(23.7%) , 总有效率为57.9%。主要不良反应为粒细胞减少、手足综合征、恶心呕吐、腹泻、脱发、口腔炎等。不良反应中粒细胞减少、手足综合征、恶心呕吐等发生率较高，但多为Ⅰ、Ⅱ度，给予对症处理后恢复或好转。

手足综合征是一类因使用相关化疗药物所引发的不良反应。其临床表现多为感觉异常或迟钝，有麻刺感或疼痛，皮肤红斑，严重时可出现脱屑、溃疡等皮损，故又称为掌趾感觉丧失性红斑综合征。临床上常以使用卡培他滨、环磷酰胺、长春瑞滨等化疗药物后多见，其中又以卡培他滨最具代表性。本研究中患者手足综合征的发生率较高，为55.3%，多为Ⅰ、Ⅱ度，给予对症处理后好转。在治疗期间尽量鼓励患者多穿宽松的鞋袜、手套，避免手足部位的频繁摩擦和过度受压；注意受累皮肤进保湿，避免阳光下直接曝晒[9]。

综上所述，多西他赛联合卡培他滨对蒽环类耐药晚期乳腺癌有较好的近期疗效,不良反应较轻，患者多可耐受，值得在临床推广。

参考文献：

[1] FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI JJ, et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol,2014,15(7):e279-e289.

[2] 潘辉林，黄岩，宋慧胜，等. 多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌临床观察[J]. 实用癌症杂志，2013，8(10)：223-224.

[3] 张艳琦，张丽娜，顾林．22例乳腺原发性鳞状细胞癌临床病理特征及预后分析[J]．中华肿瘤杂志，2015，37(4)：293-296．

[4] 瞿广桥，刘景丽，邱越．周剂量多西紫杉醇联合吡喃阿霉素治疗初治晚期乳腺癌的近期疗效[J]．广东医学，2012,33(4):3805-3806.

[5] MAVROUDIS D, PAPAKOTOULAS P, ARDAVANIS A,et al. Randomized phase Ⅲ trial comparing docetaxel plus epirubicin versus docetaxel plus capecitabine as first-line treatment in women with advanced breast cancer[J].Ann Oncol,2010,21(1):48-54.

[6] VERMA S, ILERSICH AL. Population-based pharmacoeconomic model for adopting capecitabine/docetaxel combination treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer[J].Oncologist,2003,8(3):232-240.

[7] 高茜.多西他赛联合卡培他滨二线治疗复发转移乳腺癌的临床研究[J].临床合理用药杂志,2016,9(15):3-4.

[8] 杨海鹤.多西他赛联合希罗达治疗转移性乳腺癌的临床效果分析[J].中国医药指南,2017,15(7):23.

[9] 童竹月,王彬彬.手足综合征的最新研究进展[J].浙江临床医学,2017,19 (3) :581-583.