儿童传染性单核细胞增多症临床特征及治疗的单中心研究

欧阳文献　张慧　刘静　谭艳芳　于四景　唐莲　姜涛　康祯　姚娟　朱咏贵　李双杰

410011 长沙，湖南省儿童医院肝病中心(欧阳文献、张慧、谭艳芳、唐莲、姜涛、康祯、姚娟、朱咏贵、李双杰)，感染科(刘静、于四景)

传染性单核细胞增多症(infectious mononucl-eosis, IM)是由EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染引起的一种急性感染性疾病。国内外对EBV感染是否积极采取抗病毒治疗一直有争议。现对2016年1月1日至12月31日在湖南省儿童医院住院的201例IM患者进行前瞻性的研究分析，以便了解抗病毒治疗和一般治疗对IM的相关临床症状和体征、实验室相关指标的影响，以及IM的预后，提高对该病的诊治水平，为是否需要抗病毒治疗提供临床依据。

1　资料与方法

1.1研究对象为2016年1月1日至12月31日在湖南省儿童医院肝病中心和感染科住院诊断为传染性单核细胞增多症(IM)的患者，共计201人(肝病中心162人，感染科39人)其中男 127人，女 74人，男：女1.72∶1。最小年龄8月(month，m)，最大年龄13岁(year,y),6 m，平均4.8±2.8y。

1.2分组方法根据入院的先后顺序，半随机分为2组，抗病毒组与一般治疗组，其中在外院或我院门诊使用过抗病毒药的患者自然归类为抗病毒组。其中抗病毒组 79人，一般治疗组122人。根据发病年龄分为4组：<3y组：56 人，3～6y组：98 人，6～ 10y组：43 人，≥ 10y组：6 人。所有患者签订知情同意书，并得到医院伦理委员会批准。

1.3IM的诊断标准[1](1)下列临床表现中的3项以上：a发热，b 咽峡炎、扁桃体炎，c颈淋巴结大，d肝脏肿大(4y以下：2 cm以上；4y以上可触及)，e脾脏肿大。(2)血象检查：白细胞分类淋巴细胞占50%以上或淋巴细胞总数高于5.0×109/L，异性淋巴细胞达10%以上或总数高于1×109/L。(3)血清抗体检查以下1项为阳性：① 抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性，② 抗EBV-CA-IgM阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体，③ 嗜异凝集抗体阳性(3～4周达高峰，学龄前儿童常阴性)。同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM。

1.4治疗方案(1)常规对症治疗(两组都使用)：常规补液，发热患者给予退热剂，肝功能受损者予降酶护肝治疗合并细菌感染者予选用适当的抗生素治疗，有其他脏器功能损害者予保护脏器功能治疗等。重症病例适当给予适量静脉丙种球蛋白或/和激素治疗。(2)抗病毒组：在对症治疗基础上使用伐昔洛韦或更昔洛韦。用法用量：伐昔洛韦15 mg/(kg.d)(最大不超过成人剂量)，分2～3次口服，疗程7～10 d。更昔洛韦 5 mg/(kg.d)，静脉滴注，q12 h,疗程5～14 d。(3)一般治疗组：在对症治疗的基础上，予炎琥宁10 mg/(kg.d)，静脉滴注，qd，和/或重组人干扰素α-1b，1～2 μg/(kg.次)，雾化吸入，bid，疗程5～10 d。

1.5观察项目包括IM的临床表现特点，并发症或合并症发生情况，急性期热程长短，咽峡炎改善时间，肝、脾、淋巴结肿大情况，外周血异型淋巴细胞变化情况，EBV抗体谱变化情况，血清/浆EBV DNA、全血EBV DNA变化情况，淋巴细胞免疫功能结果。

1.6随访采取返院复诊或电话方式，在患儿病程2周、1月、3月、6月、12月，复查项目包括：血常规+异淋，肝功能，EBV抗体及抗体亲和力，血清/浆或全血EBV DNA，淋巴细胞免疫功能分析，肝、脾、颈部淋巴结B超等。同时了解患儿有无慢性活动性病毒感染、EBV相关性噬血细胞综合征、有无IM复发或死亡发生。

2　结果

2.1IM的年龄和季节分布情况201例病例中男 127人，女 74人，男：女1.72∶1；3 y以下56例(27.86%)，3～6 y 98例(48.76%)，6～10 y 43例(21.39%)，≥10y 6例(2.99%)。IM全年发病，其中春季36例(17.91%)，夏季68例(33.83%)，秋季61例(30.35%)，冬季36例(17.91%)，以夏秋季发病率最高，占全年的64.18%。夏秋季节与冬春季节发病率差异有统计学意义(χ2=6.375,P=0.014)。

表1　抗病毒治疗和一般治疗传染性单核细胞增多症主要临床症状体征的发生率[n(%)]

注：IM,传染性单核细胞增多症

Note:IM,infectious mononucleosis

表2　传染性单核细胞增多症不同病程肝、脾、淋巴结肿大出现情况[n/N，阳性率(%)]

注：IM,传染性单核细胞增多症

Note:IM,infectious mononucleosis

2.2IM的主要临床表现及变化情况主要有发热、咽峡炎、淋巴结肿大、眼睑浮肿、肝大、脾大及皮疹等，其发生率如表1，两组在临床表现上差异无统计学意义(P均>0.05)(表1)。IM的主要合并症/并发症有：EBV肝损害52.73%(106例)，支原体抗体(+)26.37%(53例)，支气管肺炎15.42%(31例)，支气管炎14.93%(30例)，链球菌感染12.94%(26例)，脓毒血症11.44%(23例)，喉梗阻5.97%(12例)，血小板减少5.97%(12例)，衣原体抗体(+)3.98%(8例)，手足口病1.99%(4例)。不同年龄肝损害分布是：<3y组：35.71%(20/56)，3 ～6y组：56.20%(55/98)，6 ～10y组：65.12%(28/43)，≥10y组：66.67%(4/6)。出院1月后，94.79%(91/96)入院时转氨酶升高患者恢复正常，出院3月后，100.00%(68/68)患者转氨酶均恢复正常。两组发热持续时间情况：抗病毒组最短热程1 d，最长热程12 d， 平均(6.7±2.5 d)，一般治疗组最短热程0 d，最长热程13 d，平均(7.2±3.3 d)，两组比较差异无统计学意义(P=0.259)。两组咽峡炎改善情况：抗病毒组最短2 d，最长8 d， 平均(4.3±2.3 d)；一般治疗组最短1 d，最长10 d，平均(4.5±2.6 d)；两组比较差异无统计学意义(P=0.671)。

2.3IM在不同病程阶段肝、脾、淋巴结肿大变化情况两组之间在肝、脾、淋巴结肿大的恢复时间上差异无统计学意义(见表2)。

2.4IM病人血清/浆EBVDNA阳性率变化在出院或病程2周时，抗病毒组全血或血清/浆的EBV DNA检出率均明显低于一般治疗组，但出院1～12月，其检出阳性率两组无明显差异，且出院1月后两组病人血清/浆中很少检出EBV DNA。而全血EBV DNA的检出率在随后1～12月的复查中，两组的检出率差异无统计学意义。见表3。

2.5IM外周血异型淋巴细胞及淋巴细胞亚群变化情况201例病人中入院时外周血异型淋巴细胞比值超过10%的占59.20%(119例)，3.00%～10.00%的占26.37%(53例)，两者合计占85.57%(172例)(抗病毒组84.81%，一般治疗组86.07%，χ2=0.537，P=0.402)。出院时或病程2周后，外周血异型淋巴细胞比值超过10%的占38.46%，3.00%～10.00%的占56.04%，两者合计占94.51%(172/182)(抗病毒组95.71%，一般治疗组93.75%，χ2=0.189，P=0.660)。出院1月后，所有患者外周血异型淋巴细胞比值都未超过10%，仅15.71%的患者有异型淋巴细胞比值升高(3.00%～10.00%)。3月后所有病例恢复正常。

表3　传染性单核细胞增多症血清/浆或全血EBV DNA变化情况 [n/N (阳性率%)] Tab.3　Changes of serum/plasma or whole blood EBV-DNA during different course of IM [n/N, (positive rate%)]

注：IM,传染性单核细胞增多症

Note:IM,infectious mononucleosis

表4　传染性单核细胞增多症EBV抗体谱变化情况 [n/N (阳性率%)]

注：IM,传染性单核细胞增多症

Note:IM,infectious mononucleosis

201例患者淋巴细胞亚群检测中，92.54%(186例)患者CD8+T淋巴细胞数升高或明显升高，6.47%(13例)表现为正常，1.00%(2例)患者表现为下降；44.78%(90例)患者CD4+T淋巴细胞数正常，54.23%(109例)表现为轻度升高，1.00%(2例)患者表现为下降。97.51%(196例)患者CD4+/CD8+降低。42.79%(86例)患者NK细胞数正常，56.21%(113例)表现为轻度升高，1.00%(2例)患者表现为下降。98.01%(197例)患者总B细胞数下降，仅1.99%的表现为正常。CD4+/CD8+降低发生率在入院时，出院后1月，3月，6月，12月分别为97.51%、76.80%、25.88%、9.38%、0.00%。

2.6IM患者EBV抗体谱变化情况入院时主要表现为EBV-CA-IgG，EBV-CA-IgM，EBV-EA-IgG的阳性，而EBV-NA-IgG则都为阴性。低亲和力抗体占绝大多数。随着病程的发展，EBV-CA-IgG阳性率维持较高水平，EBV-CA-IgM、EBV-EA-IgG则逐步消失。相反EBV-NA-IgG则阳性率逐步上升，至12月时达到最高水平(见表4)。

2.7预后与转归随访时间1～12个月，未发现慢性活动性病毒感染病例，无IM的复发及死亡病例发生。2例继发噬血细胞综合征的患者，1例在病程第6天，另一例在病程第8天，检查确诊为噬血综合征，后转我院血液内科均经2004方案化疗后恢复正常。

3　讨论

IM在发展中国家主要集中在学龄前儿童，本研究结果显示IM病例中3～6岁儿童占48.76%，与我国其他地方及其他发展中国家报道相符合[2-3]。本研究发现IM发病高峰在夏秋季，Livine等[4]报道以色列IM发病高峰在夏末，Douglas等[5]报道英国IM发病高峰在3月份左右，表明IM发病高峰存在地区性差异。另外，本研究发现IM病例中男童发病率明显高于女童(1.72∶1)，与倪树芳等[2]报道的不一致。本研究结果显示IM的主要临床表现发生情况为发热、咽峡炎、淋巴结肿大、眼睑浮肿、肝大和脾大等，与国内相关报道基本一致[2]，但Gonzalez等[6]报道IM临床表现以淋巴结肿大(89.5%)、发热(79.7%)、一般性躯体疼痛(69.3%)、咽炎(55.2%)以及肝肿大(47.2%)多见。本研究显示肝功损害(52.73%)是IM最常见的并发症。且年龄越大，肝损害发生率越高。前期研究显示：EBV感染肝损害病例较EBV感染无肝损害组及正常儿童组，其CD4+/CD8+更低，CD4+所占比值更小，所以推测免疫损伤是EBV肝损害的主要原因[7]。

Balfour等[8]研究显示早期使用伐昔洛韦治疗IM可以减少体内EBV DNA拷贝数，缓解临床症状。Ozcay等[9]研究显示使用伐昔洛韦治疗IM不能降低血液EBV DNA拷贝数，不建议临床应用。朱美华等[10]回顾性研究172例IM病例分别使用阿昔洛韦、更昔洛韦治疗，认为抗病毒治疗与非抗病毒治疗对儿童IM的疗效无明显差异。De Paor等[11]总结分析了过去数十年来12个不同中心的研究结果，认为阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦等IM抗病毒治疗有效性不确定。本研究显示，使用伐昔洛韦或更昔洛韦抗病毒治疗可在短期降低全血、血清/浆EBV DNA拷贝数，但对长期控制病毒的拷贝数，尤其是全血EBV DNA拷贝数与一般治疗组无显著差异。IM发生后，全血标本中的EBV DNA在疾病恢复后很长一段时间均可持续存在，故监测IM的病情不宜使用全血标本，建议使用血清或血浆标本检测EBV DNA。IM抗病毒治疗组在主要临床表现改善等方面与一般治疗组比较差异无统计学意义，故不推荐常规使用抗病毒治疗。

EBV感染后主要引起T淋巴细胞免疫应答转化为细胞毒T细胞，导致CD8+T细胞增加[12-13]。本研究显示92.54%患者入院时CD8+T细胞数升高，而CD4+T细胞数正常或轻度升高，致CD4+/CD8+明显下降，随着病情的恢复CD4+/CD8+也可逐渐恢复，至12月时恢复正常。EBV可感染T细胞和NK细胞，造成其克隆增殖，释放大量细胞因子，激活巨噬细胞，引起组织细胞增生，吞噬自身血细胞，导致噬血细胞综合征，并可导致患者死亡[14]。本研究中有2例合并噬血细胞综合征，但经2004方案化疗后病情均得到控制，但对于重症或并发噬血综合征IM患者，由于本研究该类病例数有限，抗病毒治疗的疗效和必要性，还需要今后积累病例进一步研究。

利益冲突：无

[1]谢正德. 儿童EB病毒传染性单核细胞增多症临床特征及诊断标准[M]. 实用儿科临床杂志, 2007, 22(22): 1759-1760.

[2]倪树芳, 周凯. 儿童传染性单核细胞增多症的临床特征及预后[J]. 中华实验和临床感染病杂志, 2015, 9(6): 51-54.

[3]高立伟, 谢正德, 申昆玲. 儿童EB病毒相关性传染性单核细胞增多症[J]. 国际儿科学杂志, 2010, 37(5):481-484.

[4]Livine H, Mimouni D, Grotto I, et al. Secular and seasonal trends of infectious mononucleosis among young adults in Israel:1978-2009[J]. Eur J Clin Microbio Infect Dia, 2012, 31(5):757-760. DOI:10.1007/s10096-011-1371-2.

[5]Douglas AS，Brown T, Reid D. Infectious mononucleosis and Hodgkin’s disease-a similar seasonality[J]. Leuk Lymphoma, 1996, 23(3-4): 323-331. DOI:10.3109/10428199609054835.

[6]Gonzalez Saldana N, Monroy Colin VA.Clinical laboratory characteristics of infectious mononucleosis by Epstein-Barr virus in Mexican children[J]. BMC Res Notes, 2012, 20(5): 362-362. DOI: 10.1186/1756-0500-5-361.

[7]张慧, 李双杰, 袁远宏, 等. EB病毒感染肝脏损伤与外周血淋巴细胞亚群相关性[J]. 临床儿科杂志, 2013, 31(3): 233-235. DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2013.03009.

[8]Balfour HH Jr, Hokanson KM, Schacherer RM, et al. A virologic pilot study valacyclovir in infectious mononucleosis[J]. J Clin Virol, 2007, 39(1):16-21. DOI:10.1016/j.jcv.2007.02.002.

[9]Ozcay F, Arslan H, Bilezkcii B, et al. The role of valacyclovir on Epstein-Barr virus viral loads in pediatric liver transplantalaion patients[J]. Transplant Proc, 2009, 41(7): 2878-2880.DOI:10.1016/j.transproceed.2009.07.059.

[10]朱美华, 梁敏, 王志坚, 等. 抗病毒治疗对儿童传染性单核细胞增多症的价值探讨[J]. 中国当代儿科杂志, 2012, 14(3): 198-201.

[11]De Paor M, O’Brien K, Fahey T, et al. Antiviral agents for infectious mononucleosis (glandular fever)[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 12: CD011487. DOI: 10.1002/14651858.CD011487.pub2.

[12]Sulik A, Oldak E, Kroten A, et al. Epstein-Barr virus effect on frequency of functionally distinct T cell subsets in children with infectious mononucleosis[J]. Adv Med Sci, 2014, 59(2): 227-231. DOI:10.1016/j.advms.2014.04.003.

[13]Ariai A, Yamaguchi T, Komastsu H, et al. Infectious mononucleosis accompanied by clonal proliferation of EBV-infected cells and infection of CD8-positive cells[J]. Int J Hematol, 2014, 99(5): 671-675. DOI:10.1007/s12185-014-1548-4.

[14]姜涛, 陈卫坚, 欧阳文献, 等. EB病毒相关噬血细胞综合征并重症肝炎1例报告[J]. 临床儿科杂志, 2016, 34(1):16-18. DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2016.01.005.