妊娠期产单核李斯特菌感染2例

刘红秀，王丽霞

(大连医科大学附属第二医院 妇产科，辽宁 大连 116027)

1 临床资料

病例1：患者，女，27岁，孕2产0，2015年9月20日以“停经36+2周，见红1 d，发热17 h，不规律腹痛14 h”为主诉于大连医科大学附属第二医院产科入院。患者17 h前于劳累后出现发热，体温38.2 ℃～38.6 ℃，伴寒战及轻微咽痛，14 h前出现不规律宫缩，无阴道流血、流液。查体：体温37.3 ℃，心率80次/min，心肺听诊未闻及异常，可及不规律宫缩20～30″/10′。辅助检查：血常规示：白细胞21.84×109/L，中性粒细胞百分比78.6%；阴道分泌物行一般细菌、支原体、衣原体培养未见异常；胎心基线150次/min，变异不佳，无明显加速，吸氧后胎心变异有所好转。诊断：妊娠36+2周，羊膜腔感染高度可疑，胎儿窘迫不除外，予阿奇霉素J 0.5 g静点抗炎治疗(入院行头孢他啶、头孢曲松H、头孢派酮舒巴坦皮试均阳性)，2015年9月21日急诊行子宫下段剖宫产术。术中见：羊水量约1000 mL，III度污染，略粘稠，新生儿1分钟Apgar评分1分(具体情况见后述)，胎膜全层黄染水肿，胎盘约1/2胎盘小叶组织水肿，蜕膜黄染，术中出血量约400 mL。术中胎儿娩出前破膜时留取羊水行一般细菌培养，胎盘胎膜送病理。因羊膜腔感染较重，术后更换抗生素为莫西沙星400 mg Qd及奥硝唑0.5 g Bid静点共5日，继之以莫西沙星400 mg Qd口服共5日，抗炎疗程共10日，患者术后体温波动于36.0 ℃～37.1 ℃，查体子宫收缩佳，宫体无压痛，阴道恶露无异味。术后羊水一般细菌培养结果回报：产单核李斯特菌，胎盘胎膜病理：胎盘内可见灶状钙化，部分胎膜内可见较多中性粒细胞浸润。术后第5日血常规示：白细胞11.57×109/L，中性粒细胞百分比60.5%，患者恢复佳,无发热，宫体无压痛，阴道少量浆液性恶露，无异味，腹部切口达II/甲级愈合，于2015年9月27日(术后第6日)出院。

病例1之新生儿，女，出生时羊水III度污染，心率56次/min，1分钟Apgar评分1分(心率1分)，5分钟Apgar评分8分(肌张力、呼吸各减1分)，10分钟Apgar评分8分(肌张力、呼吸各减1分)，出生体重2800 g，胎龄评估36周，因“新生儿重度窒息、早产儿”由手术室直接转入儿科重症监护室，予气管插管下呼吸机辅助通气SIMV模式、美罗培腩及阿奇霉素经验性用药抗炎治疗，新生儿体温 36.2 ℃～37.2 ℃，血常规示：白细胞6.97×109/L，中性粒细胞百分比35.5 %，淋巴细胞百分比59 %，血红蛋白147 g/L，红细胞压积45.7 %，血小板313×109/L ，C反应蛋白 112 μg/mL(0.00～10.00 μg/mL)， 降钙素原30.16 ng/mL(0.00～0.06 ng/mL)，新生儿血培养及痰液一般细菌培养均提示：产单核李斯特菌。诊断：新生儿重度窒息，新生儿败血症，呼吸衰竭(II型)，早产儿。新生儿病情危重，生后14 h因家属放弃治疗并要求出院，撤机后4 h新生儿死亡。

病例2：患者女，38岁，孕4产1，2015年11月16日以“停经30+3周，腹部紧缩感3 d，发热伴胎动减少5 h”为主诉于大连医科大学附属第二医院产科入院。患者1周前食用过冰虾，3 d前无诱因出现下腹紧缩感，间隔约10 min，5 h前体温升高，最高38.5 ℃，略鼻塞、头痛，同时自觉胎动减少，无阴道流血流液。患者妊娠期糖尿病，孕期调整饮食适当运动，血糖控制尚可，8年前因“巨大儿”行剖宫产娩1女活婴(体重4100 g)。查体：体温37.5～38.8 ℃，心率80～88次/min，血压95/60 mmHg，先露臀，浮，可及不规律宫缩，宫体无压痛，胎心150～160次/min，变异尚可，余查体未见明确感染部位。辅助检查：血常规示：白细胞9.1×109/L，中性粒细胞百分比81.6 %，血红蛋白99 g/L；C反应蛋白36.90 μg/mL，降钙素原0.12 ng/mL。诊断：妊娠30+3周，先兆早产，臀位，发热原因待查(细菌感染？)，妊娠期糖尿病，瘢痕子宫。因妊娠远未足月予促胎肺成熟、头孢他啶1.0 g Q12h静点抗感染、硫酸镁抑制宫缩及早产儿脑保护。入院后第1日患者体温37.7～39 ℃，较入院时体温无降低，略鼻塞，不规律宫缩，无阴道流血流液，查体仍未见明确感染部位，胎心基线160～170次/min，变异时好时差。辅助检查：阴道分泌物行一般细菌、支原体、衣原体培回报解脲支原体(+)，血培养未见细菌及厌氧菌生长，尿培养、柯萨奇抗体、抗磷脂抗体等风湿免疫指标、肝胆胰脾及胸腹腔超声均未见异常，胎儿超声示羊水指数23 cm，S/D 4.1。患者存在感染，体温控制不理想，因妊娠30+4周、胎儿宫内感染不除外，向患者及家属交待病情，其表知情要求继续保胎，遂请感染科会诊拟更换抗生素为头孢呋辛，患者头孢呋辛皮试阳性，故予头孢他啶2.0 g Q12h静点。入院后第2日患者仍发热，宫缩较前频繁。查体: 体温37.7～39 ℃，心率80～88次/min，血压95/60 mmHg，子宫高张，宫缩30′/4～5″，胎心110～170次/min，偶有晚期减速，予左侧卧位、吸氧并持续胎心监护，1 h后胎心140～160次/min，变异可，无减速，辅助检查：血常规白细胞12.8×109/L，中性粒细胞百分比88.6 %；C反应蛋白123.00 μg/mL，降钙素原4.26 ng/mL，复查阴道分泌物及咽拭子一般细菌培养均阴性，DIC未见异常，11时30分出现胎膜早破，羊水清，无异味，窥器暴露宫颈留取羊水行一般细菌培养结果待回报，羊水细胞学检测：WBC 25～35个/HP。补充诊断：未足月胎膜早破、羊膜腔感染，胎儿窘迫？急诊行子宫下段剖宫产术终止妊娠，术中见：羊水清，量约600 mL，无异味，新生儿1分钟Apgar评分3分(具体情况见后述)，术中出血约400 mL，胎儿娩出前破膜时留取羊水行一般细菌培养，取部分胎盘胎膜送病理检查。患者羊膜腔感染、经头孢他啶静点抗炎体温控制不佳，术后更换抗生素为莫西沙星400 mg Qd及奥硝唑0.5 g Bid静点。术后6 h患者体温由37.7～38.7 ℃逐渐降至37.3 ℃，术后第3日体温降至36.5 ℃，羊水(术前胎膜早破窥器暴露宫颈取羊水及术中破膜抽取羊水)一般细菌培养回报均为产单核李斯特菌，考虑目前抗生素敏感、抗炎治疗有效，继续应用，术后第5日病理结果回报：胎盘、胎膜及脐带呈化脓性炎症改变，胎盘局灶钙化。术后继续予莫西沙星400 mg Qd及奥硝唑0.5 g Bid静点共7日，复查血常规、阴道分泌物一般细菌培养未见异常，患者恢复佳,无发热，宫体无压痛，阴道少量浆液性恶露，无异味，腹部切口达II/甲级愈合，于2015年11月27日(术后第8日)出院。

病例2之新生儿，男，出生时羊水清，周身皮肤青紫，可见散在脓疱样皮疹， 1分钟Apgar评分3分(心率、反射、呼吸各1分)，5分钟Apgar评分8分(肌张力、呼吸各减1分)，10分钟Apgar评分8分(肌张力、呼吸各减1分)，出生体重1830 g，胎龄评估32周，由手术室直接转入儿科重症监护室，予气管插管下呼吸机辅助通气SIMV模式、美罗培腩及阿奇霉素经验性用药抗炎及血浆支持治疗，新生儿体温 36.0 ℃，未吸氧状态下血氧饱和度76%，血常规示白细胞8.27×109/L，中性粒细胞百分比52.10%，淋巴细胞百分比39.3%，血红蛋白129 g/L，血小板139×109/L；C反应蛋白61.60 μg/mL， 降钙素原19.92 ng/mL；谷草转氨酶134.20 U/L、总胆红素57.20 μmol/L，白蛋白23.80 g/L；新生儿血培养及痰液一般细菌培养均提示：凝血酶阴性葡萄糖菌。诊断：新生儿重度窒息，新生儿败血症，早产儿。新生儿生后26 h出现肺出血，消化道出血，DIC，且多器官功能障碍，家属放弃治疗，新生儿生后35 h死亡。

2 讨 论

产单核李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM) 于自然界中广泛存在，为细胞内寄生菌，T淋巴细胞在清除该菌中起重要作用。LM在生食、半生食中可存活，只有高温烹煮才可被杀灭，我国沿海地区保留有生食海鲜的习惯，生鲜食品及西餐饮食也越发受到青睐，因此LM感染发病率呈升高趋势。LM为机会致病菌，孕产妇、新生儿及免疫功能低下人群为易感者，其中,妊娠期妇女占所有LM感染者的27%[1]。妊娠期LM感染可导致流产、早产、死胎，妊娠期流产及早产的发生率为2.4/1000～5.5/1000；也可致孕产妇脑膜炎、脑炎及菌血症。孕妇感染LM后主要通过胎盘感染胎儿和新生儿[2-3]。新生儿LM感染的发病率接近0.52‰[4],如未及时对症治疗,新生儿病死率几乎为100%，如进行有效对症治疗，其病死率仍高达30%[5]。

妊娠期LM感染最初表现为发热、寒战、肌肉痛等上呼吸道感染症状，常在产前数日或数周出现,可伴消化道症状[6]；妊娠晚期可出现胎心率减慢、胎动减少[7]、羊水胎粪污染及新生儿窒息。分析上述2例妊娠期LM感染病例特点，患者均有发热，体温波动于37.7～40.0 ℃，为中高热；均有上呼吸道感染症状，病例1患者发热、寒战及轻微咽痛，病例2患者发病1周前有生食冰虾，入院时发热、略鼻塞、头痛；患者发热初期均有不规律宫缩等先兆早产征象，考虑与羊膜腔感染有关；胎心监护方面，病例1患者起病初期有胎心增快，后就诊于我院胎心基线150次/min，变异不佳，无明显加速，病例2患者起病初期胎心基线160～170次/min，后胎心波动于110～170次/min，变异时好时差，偶可见晚期减速，2例患者均有发热但胎心无增快，考虑与胎儿宫内感染较重有关，且病例2患者以自觉胎动减少为主诉入院，故LM感染患者可有发热伴胎心率减慢、胎动减少等胎儿窘迫征象，大多数患者羊膜腔感染及胎儿窘迫可于产前做出诊断，对未足月胎膜早破患者更应警惕胎儿宫内感染可能；羊水情况，病例1患者羊水III度污染，量约1000 mL，病例2患者羊水清，术前多次胎儿超声提示羊水指数20～23 cm，术前患者未足月胎膜早破，术中羊水量约600 mL，结合文献报道，羊水III度污染、有臭味在妊娠期LM感染患者更常见，且本组2例LM感染患者羊水量偏多，与胎儿窘迫或胎盘功能减退患者常羊水过少之表现不同，需引起注意。

新生儿LM感染以不同程度的呼吸困难或窒息为临床特点，且较难纠正，以败血症和脑膜炎多见。新生儿LM感染中早产儿发病率及严重程度均高于足月儿，根据发病时间分为早发型和晚发型。新生儿早发型感染，即出生后1～2天内感染，早发型感染由宫内感染经胎盘垂直传播所致[8]，最常见表现为败血症，新生儿可在出生时或出生后有窒息、呼吸困难、发热、循环障碍、DIC等，病情危重，病死率高。新生儿晚发型感染，即出生后几天到1周内感染，多为院内感染或分娩过程中感染，可并发亚急性感染性心内膜炎，肺炎，化脓性脑膜炎及全身广泛性化脓灶等[9]。2例妊娠期LM感染患者之新生儿，病例1胎龄评估36周，新生儿血培养LM阳性，新生儿LM感染诊断明确；病例2胎龄评估32周，新生儿血培养为凝固酶阴性葡萄球菌阳性。据相关文献报道，凝固酶阴性葡萄球菌是污染菌还是致病菌为学术争论的焦点，但此菌是新生儿重症监护病房最常见的污染菌，结合病例2患者羊水培养LM阳性及LM致病特点，考虑新生儿LM感染所致败血症高度可疑。2例患者新生儿为早产儿、早发型LM感染，均以败血症为主要表现，虽经敏感抗生素积极治疗，仍出现肺出血、多器官脏器功能衰竭、DIC，最终新生儿死亡。因此，妊娠期LM感染的早期诊断是治疗的前提，也是降低孕产妇死亡及新生儿不良预后的关键。

关于妊娠期LM感染的实验室诊断方法，2例患者血常规均提示白细胞有不同程度升高(9.1×109/L～21.84×109/L)，中性粒细胞百分比增高(78.76%～88.6%)，CRP 36.9～123 μg/mL(0.00～10.00 μg/mL)，降钙素原0.12～4.26 ng/mL(0.00～0.06 ng/mL)，非特异性感染指标均升高，且升高趋势提示感染加重或抗生素治疗效果不佳，而在应用敏感抗生素后6～48 h内患者体温逐渐降至正常，抗炎治疗有效。我院2例患者通过羊水培养及送检胎盘胎膜病理而确诊LM感染，结合患者LM感染病史及新生儿血培养而明确有无新生儿LM感染。具体方法：于剖宫产术中胎儿娩出前破膜时留取羊水行一般细菌培养，如患者存在胎膜早破，则予窥器暴露宫颈留取羊水行一般细菌培养。不同于我院羊水培养的方法，北京妇产医院通过脐带血培养、胎盘培养明确LM感染，具体方法：分娩后采脐带血4 mL行血培养；同时以拭子蘸取胎盘分泌物行细菌培养；同样送检胎盘病理；若细菌培养为LM，则进一步采新生儿静脉血行血培养。基于目前国内外学者对妊娠期、围产期LM感染机制及新生儿感染途径的认识和研究，认为血行性胎盘-胎儿感染是新生儿LM感染的主要途径[10]。因此，采集脐带血行血培养可较快且较准确的反映有无新生儿LM感染，在新生儿需抢救治疗时为尽早明确病原菌提供诊断依据。胎盘分泌物培养及我院采用的羊水培养均可作为确诊羊膜腔感染并同时明确感染病原菌的诊断依据，相比较而言，羊水培养更快捷，其优势更体现在分娩前羊膜腔感染的诊断，为及早诊断LM感染、进而有针对性的治疗和适时终止妊娠提供依据，从而改善新生儿预后。同时需强调胎盘胎膜病理在诊断新生儿LM感染中的重要意义。北京妇产医院研究显示，新生儿产单核李斯特菌感染病例均可在母亲检测到产单核李斯特菌感染证据，包括血培养及胎盘培养。本院2例妊娠期LM感染病例术后胎盘胎膜病理均提示炎性改变，对预测新生儿LM感染有一定意义。

LM的治疗用药方面，青霉素、氨卞西林、左氧氟沙星、万古霉素、庆大霉素、复方新诺明、红霉素、亚胺培南均可作为临床选择用药，国内外多篇文献显示LM药敏试验以上药物几乎100%敏感。治疗首选青霉素或氨卞西林，可同时予氨基糖苷类抗生素。对青霉素过敏的患者可选用氨基糖苷类抗生素。目前推荐对有羊膜炎的孕妇静脉用药，一线抗生素氨苄西林≥6 g/d，每天分4次静点，二线抗生素红霉素4 g/d静点；无羊膜炎或恢复期患者可口服阿莫西林2～3 g/d，疗程均需多于2周[11]，且应根据临床情况决定疗程，尤其对处于免疫抑制状态的患者[12]。另外，LM 对头孢类抗生素具有遗传耐药性，故不作为治疗首选。近年来国外研究也表明，新一代喹诺酮类药物莫西沙星是潜在治疗LM的药物[13]。病例1患者产单核李斯特菌药敏实验提示：左氧氟沙星6LEV14-16敏感(K-B 23)；青霉素23.5敏感(K-B 26)；万古霉素16.5敏感(K-B 19)；庆大霉素CN13-14敏感(K-B 23)。病例2患者产单核李斯特菌药敏试验无拐点。2例病例术后均予莫西沙星400 mg Qd及奥硝唑0.5 g Bid静点，取得了较好的治疗效果。

总结本组2例妊娠期LM感染病例，因妊娠期产单核李斯特菌感染的临床表现缺乏特异性而被忽略，在未明确病原菌前经验性用药首先选择了头孢类抗生素，可能是导致新生儿LM感染病情较重、预后不良的重要原因。对LM感染性疾病的预防应从孕期饮食宣教开始，孕妇应避免食用生冷食物，不吃久存冰箱内食物，如孕期有相关饮食史，且出现发热、流感样表现，需要警惕LM感染并及时就医[14]。医护人员接诊有发热、流感样表现的妊娠期妇女时，应注重对病史的询问，密切关注胎心、胎动及羊水情况，严密观察患者病情变化并予抗生素抗感染治疗，在未明确病原菌前选用抗生素时，要兼顾抗LM感染用药，根据具体情况尽早终止妊娠，对有LM感染患者出生后的新生儿应预防性或治疗性应用抗生素[12,15-16]。

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