灌注技术在小胰腺癌血流动力学评价中的作用

王子晗，时惠平，马晓璇

(1. 大连医科大学 第一临床学院,辽宁 大连 116044；2. 空军总医院 放射科,北京 100142)

胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤，其早期缺乏特异性临床表现，并且病情发展迅速，因此该疾病预后较差[1-2]。常规影像学技术可以对较大的胰腺癌病灶的诊断提供帮助，然而对于小胰腺癌(直径≤2 cm)的诊断则相对困难。由于影像学的灌注技术可无创性地反映胰腺病灶内微循环的情况，因此，这种检查手段在小胰腺癌的早期诊断方面得到了较多的研究和应用。近几年，以CT、MRI、超声以及PET-CT为基础的灌注技术已逐渐成为小胰腺癌的早期诊断和预后评价的重要检查方式。

1 CT灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价作用

1.1 CT灌注成像原理

CT灌注技术是在对比剂进入靶器官后，CT扫描机快速持续地对靶器官的某一层面扫描，经过一系列后处理技术获得该层面感兴趣区(ROI)的时间密度曲线(TDC)，进而得到血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)、表面通透性(PS)及组织灌注伪彩图等血流动力学参数[3]的一种检查方式。

1.2 小胰腺癌的CT灌注成像具体表现

时间密度曲线(TDC)反映胰腺癌病灶或选取的其他感兴趣区的强化程度随时间的改变。根据绘制的时间密度曲线(TDC)可以显示胰腺癌病灶的时间密度曲线(TDC)比较低平，与病灶周围正常胰腺组织或者非胰腺癌的正常胰腺的组织相比曲线高度明显降低[4]，这说明胰腺癌肿块是乏血供的病灶，因此病灶区域的对比剂密度与比正常组织相比有所降低。胰腺癌病灶的血流量(BF)、血容量(BV)、表面通透性(PS)、峰值(PE)等参数也对小胰腺癌的早期诊断具有重要价值。关于CT灌注技术在胰腺癌血流动力学评价作用的研究中均显示这一系列数值低于正常组织，差异具有统计学意义[5-8]。提示与周围或非胰腺癌的正常组织相比，胰腺癌组织因微血管硬化、病灶局部区域组织纤维化，致使血管减少、血流速度减慢，导致灌注血流量及病灶内总体血容量明显降低，对比剂在病灶组织中聚集的最大浓度也相应减少。另外由于胰腺肿瘤组织间质成分较多，血管外间隙压力增加，导致对比剂通过毛细血管流入血管外组织间隙的速率下降。

部分学者对反映胰腺癌病灶的时间参数也进行了一系列研究。薛华丹等[9]通过比较胰腺癌病灶与正常组织之间的对比剂开始出现时间(TTS)，认为在到达不同组织的感兴趣区(ROI)之前，对比剂流经的组织成分差别不大，从而导致这一指标在二者之间无明显差异。达峰时间(TTP)是对比剂达到可观察到的最大浓度的时间，平均通过时间(MTT)是对比剂在一定时间内通过感兴趣区的时间。关于达峰时间(TTP)[10-11]和平均通过时间(MTT)[12-14]的研究中,胰腺癌组织与正常胰腺组织之间差异是否具有统计学意义上存在不一致的结果，主要原因是对比剂通过病灶区域毛细血管网的时间受多种因素的影响。因此CT灌注技术中的达峰时间(TTP)和平均通过时间(MTT)暂时不能作为诊断胰腺癌的标准。

组织灌注伪彩图可以清楚地提供胰腺癌组织和正常胰腺组织的色彩程度的差异[3]，即胰腺癌病灶以冷色调为主，而正常胰腺组织由于血供丰富呈现以红色为主的暖色调。尽管各个研究中样本来源、扫描机器型号、计算模型等实验过程不尽相同，但研究结果都是大致相同的，即CT灌注成像可以反映胰腺癌微循环的状态，为小胰腺癌的诊断提供帮助。

1.3 CT灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价中的优势与不足

在检查方法上，CT灌注成像虽然使用低X线剂量对胰腺进行扫描，但在经过特殊的Timestack技术进行像素-像素的重叠处理后，不仅使检查全过程的X射线的总剂量接近甚至低于常规腹部增强扫描射线剂量，同时使图像质量也得到了明显提高[3]。检查结果方面，在CT灌注技术中使用的碘造影剂浓度和通过成像技术获得的图像密度之间存在线性相关，各种灌注数值也是使用计算模型进行定量测量所得出的[15]。因此，CT灌注成像的量化指标是比较可靠的。在检查设备方面，由于胰腺位置较深，检查必需依赖超宽体探测器等先进的检查设备，对医疗机构设备的更新速度提出较高要求[16]。在检查方式上，由于CT灌注成像的扫描持续时间较长，为了减少呼吸运动引起的器官位移对检查结果的影响，需要提前对患者进行呼吸训练，同时在检查过程中使用腹带绑扎，对患者腹部造成束缚。另外需要注意的是，在Tsushima等[17]的研究中，正常个体间胰腺实质的灌注值分布在29～229 mL/(min·100 mL)，说明正常胰腺实质的灌注值在个体间有很大的差异。那么，不同个体胰腺癌组织中是否同样存在类似的关系有待进一步探究。

2 MRI灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价作用

2.1 MRI灌注成像原理

MRI灌注成像技术分很多种，目前临床上最常使用的一种技术是对患者注射对比剂后行MRI灌注检查，之后利用后处理软件得到时间-信号曲线(TIC)、60 s内对比剂的浓度曲线下的初始区域(AUC)，进而计算包括达峰时间(TTP)、最大斜率(SS)、容积转移常数(Ktrans)、回流速率常数(Kep)、血管外间隙容积分数(Ve)、扩散系数(f)等在内的各个参数，以此评估MRI灌注技术在小胰腺癌早期诊断中的价值[18]。

2.2 小胰腺癌的MRI灌注成像具体表现

MRI灌注成像的时间-信号曲线(TIC)图像是根据氢质子的信号强度与时间的关系得到的。根据TIC的形状、高低变化可以得到达峰时间(TTP)和最大斜率(SS)。达峰时间(TTP)的大小反应对比剂信号达到最大强度的时间，最大斜率(SS)则反应对比剂随组织血流流动的快慢，以此间接反应组织微循环的情况。张晶等[18]使用MRI成像序列对多种胰腺占位性病变进行灌注扫描，在几种常见的胰腺占位性病变中，乏血供的胰腺导管腺癌的达峰时间(TTP)最大，最大斜率(SS)值较小。与之相反，富含血供的胰岛细胞瘤的达峰时间(TTP)最小，最大斜率(SS)值最高。该研究表明，胰腺癌组织的曲线最高峰出现延迟、曲线坡度较平坦、曲线下面积缩小，意味着胰腺癌组织的血流供应大大减少，从而血流灌注值受到影响，呈低灌注状态。因此，在MRI灌注成像中，利用时间信号强度曲线及达峰时间可以为胰腺癌的早期诊断及小胰腺癌的鉴别诊断提供有价值的信息。

一些定量参数虽不常使用，但也能够为小胰腺癌的血流动力学评价提供一定帮助。吴励[19]和李娜等[20]对60 s内对比剂的浓度曲线下的初始区域(AUC)、容量转移常数(Ktrans)、血管外间隙容积百分比(Vp)、血管外间隙容积分数(Ve)、回流速率常数(Kep)、扩散系数(f)等进行研究，通过统计这些参数在胰腺癌与正常组织之间的差异，进而评价小胰腺癌血流动力学的改变。在对胰腺癌患者进行灌注检查后，病灶中心的上述数值值都明显低于周围正常组织。姚秀忠等[21]研究Ktrans值与肿瘤组织恶性程度及血管密度之间的关系，结果显示，胰腺癌的Ktrans值较正常组织降低。同时，恶性程度高的低分化癌的Ktrans值比恶性程度较低的高分化癌高。因此得出结论，即可以利用血流动力学Ktrans值反映小胰腺癌微血管的密度，进而判断肿瘤的恶性程度。Bali MA等[22]在研究这些参数与肿瘤纤维化程度之间的关系中显示，肿瘤纤维化程度越高，Ktrans越低，Ve、f值越高。研究表明，上述血流动力学参数可以反应肿瘤组织纤维化程度。Akisik等[23]研究Ktrans值在胰腺癌抗血管治疗前后的变化，发现治疗前Ktrans值高[>0.78 mL/(mL·min)]的胰腺癌的治疗效果更为显著(敏感性100%，特异性71%)。因此得出结论，通过测量胰腺癌的Ktrans值可以预测其在后续抗血管治疗中的效果。Park等[24]也对小胰腺癌进行过相似的研究，均表明比较Ktrans、Vp、Ve、f等数值可以在小胰腺癌诊断中更加灵敏，并可以在胰腺癌的预后评价中发挥重大作用。

2.3 MRI灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价中的优势与不足

MRI灌注成像中使用较低剂量的对比剂即可满足成像需求，与CT灌注成像相比可以避免辐射造成的损伤。不过，在MRI检查中，患者身体会因呼吸而移动进而产生较多伪影干扰图像质量；其次，与脑部血流不同，腹部脏器由于没有血脑屏障，血流在流经腹部脏器时，速度很快，扫描机往往来不及捕捉到有用的影像。这就解释了MRI灌注成像虽已被广泛用于神经系统的诊断却没有在腹部广泛应用的原因[18]。对于小胰腺癌的诊断来说，<1 cm的肿块有时会受到空间分辨率差的影像不能被可靠地检测到[15]。另外，磁共振图像上的信号强度与对比剂的浓度无线性相关，因此暂时无法得到与CT灌注成像一样准确的可量化参数[25]。再者，MRI灌注成像的检查时间长，花费较高。至今，关于胰腺癌MRI灌注成像的扫描方法、序列选择及血流动力学灌注值都没有统一的标准。以上种种原因都限制了MRI灌注成像技术在胰腺癌诊断中的广泛应用。

3 超声灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价作用

3.1 超声灌注成像原理

超声检查使用高频声波作为能量，图像生成依赖于被检查组织的内在回声声学特性。在常规超声检查中，各种胰腺占位性病变均呈低回声，因此仅从常规超声的图像上很难得出胰腺癌的确切诊断。增强超声造影(CEUS)和增强内镜超声造影(CE-EUS)使用静脉造影剂使血管的回声增强，并与周围胰腺组织形成的回声进行对比，以提升器官超声检查期间的大血管和微脉管系统的可视化程度。最常使用的造影对比剂是由惰性气体(CO2)填充的微粒，称为微泡或声诺维，造影剂的使用提供了关于血管流动的信息，为评估胰腺肿瘤或其他占位性病变提供高分辨率的图像[26]。

3.2 小胰腺癌的超声灌注成像具体表现

超声灌注成像是实时成像技术，在实时显示器上即可观察到组织的改变。Fan等[26]采用超声造影检查发现比较大的胰腺恶性肿瘤多呈不规则状生长，与周围组织界限不清。小胰腺癌由于体积较小，因此形态较为规则。通过检测位于肿瘤周边肿瘤滋养血管，可以观察到造影后的肿块边缘呈增强的表现，而远离血管的肿瘤细胞容易因坏死、陈旧性出血、囊性变多呈现出不规则无增强或轻度增强。肿瘤中往往存在一部分被肿瘤组织侵犯的残留血管，这些血管形态扭曲、结构紊乱、伴有动静脉血管瘘形成，并造成肿瘤内造影剂分布不均等，因此对比剂在肿瘤中的增强时间明显短于肿瘤外相对正常胰腺实质[27]。陈艳春等[28]关于胰腺癌组织在动脉期和静脉期对比剂流入和廓清的研究中指出，胰腺癌病灶在动脉期呈低增强。对增强时间及峰值强度统计后显示，恶性病灶的增强时间短于正常胰腺实质组织，部分病例内可见不规则无增强区；恶性病灶增强峰值强度低于正常胰腺组织。研究结果以动脉期低增强为标准鉴别胰腺癌组织，准确性可以达到78.6%。

Stephan等[29]的一项研究中对肿瘤组织和炎性病灶的达峰时间和流入时间进行测量，炎性病灶的达峰时间(tpeak 22 s)低于正常胰腺组织(tpeak 30 s)，然而胰腺癌的达峰时间更长(tpeak 57 s)。流入时间为对比剂达到最大强度10 %的时间(tarr)，在肿瘤病灶(tarr 26.2 s)中显著高于正常胰腺组织(tarr 14 s)和局灶性炎性病变(tarr 17 s)。在普通多普勒勒超声检查中发现的可疑病变，可以通过测量到达时间和达峰时间是否延迟，在为小胰腺癌的组织病理学的改变提供依据。

对比剂流入感兴趣区的总量由曲线下面积(AUC)表示，正如在常规超声中看到的低回声区域一样，胰腺癌和胰腺炎肿块的AUC值远远低于正常组织，而二者之间没有明显差异，表明对比剂经过两种病灶的总量是相似的[29]。

3.3 超声灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价中的优势与不足

首先，超声造影对微量对比剂的显示比CT和MRI的造影剂更敏感，因而超声造影能更好地显示被检查组织的毛细血管网。而且，由于超声检查是一种实时执行的动态检查手段，对比剂的流入和流出可以被连续操控，因此除了可以直接观察到组织的灌注特征，还可以使用特殊软件量化这一过程中对比剂强度的变化，获得关于组织血流动力学的客观信息，同时也避免了检查者凭借主观判断对肿瘤和周围组织的亮度及对比度的差异进行评估，从而提高小胰腺癌的鉴别诊断。此外，超声造影剂声诺维作为真正意义上的血流示踪剂，与CT、MRI中使用的增强剂的动力学不同，它始终循环于血管内，不会弥漫到血管外间质，无毒副作用，且注射剂量远少于CT造影剂。在Piscaglia F等[30]的一项研究中，据报道使用声诺维的2万多名患者中，仅有29例出现主要表现为注射点处的红斑样皮疹、瘙痒和恶心的副作用，其中仅有2例出现严重的过敏反应，并且所有出现副反应的患者后来完全好转，无其他后遗症。因此，超声造影剂声诺维具有安全方便、耐受较好的优势。

然而，同其他灌注技术一样，超声造影的过程会受呼吸运动影响。并且超声造影的后处理步骤耗时相对较长。这种准确性高、数据处理及时、成本低的高端软件现今没有广泛应用于临床诊疗中。

4 PET-CT灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价作用

4.1 PET-CT灌注成像原理

PET-CT核素扫描是测量器官灌注水平的传统影像学方法，检查前通常需要向患者静脉注射一种为18F-FDG的示踪剂,1 h后行PET-CT融合显像。扫描完毕以后，首先对生成的PET图像进行衰减校正，再运用有序子集最大期望值迭代方式进行PET图像重建，最后医师可以对图像上局限性18F-FDG摄取部位、范围、程度观察判断，亦可以在放射性浓聚部位勾画感兴趣区(ROI)，利用计算机得到标准摄取值(SUV)和最大标准摄取值(SUVmax)，进行量化分析[31]。

4.2 小胰腺癌的PET-CT灌注成像具体表现

国内外关于18F-FDG摄取显像的研究均表明，病灶的18F-FDG浓聚程度反映病灶摄取该放射物的程度，恶性病灶往往呈现非生理性高摄取的现象[32-34],此现象有助于小胰腺癌的诊断。

基于对组织生物代谢状态的检测，PET-CT在恶性肿瘤的诊断和转移方面应用广泛。关于比较PET-CT和常规影像技术对小胰腺癌诊断、转移方面的研究均表明，PET-CT在胰腺癌尤其是小胰腺癌的诊断中的各项指标(特异性、准确度、灵敏度)与CT、MRI等常规影像学检查相比具有明显优势[33-34]。同时，PET-CT可以加强对胰腺癌微小病灶，以及肝脏中微小的转移病灶的探测。在国内许多学者的研究中显示，PET-CT可以对胰腺癌M分期和远隔淋巴结转移进行有效判断，该研究还根据SUV的值评价肿瘤血行转移发生的概率大小[34-36]。因此，PET-CT灌注成像不仅可以为晚期胰腺癌的放疗方案提供准确的指导，还在胰腺癌尤其是小胰腺癌的诊断和分期中具备独特优势。

PET-CT还可以在放疗过程中，对治疗的靶区进行准确的勾画，从而减少周围正常组织的损伤，提高放疗的治疗效果[37]。有研究表明，PET-CT可以通过测量放疗早期肿瘤的放射性摄取值的变化，对放疗早期病灶的好转情况进行判断，这种基于代谢的检测手段可以早于常规影像学检查观察小胰腺癌的放疗疗效，提高放疗的疗效评估效率及预后评判[38-39]。

4.3 PET-CT灌注技术在小胰腺癌血流动力学的评价中的优势与不足

恶性肿瘤病灶的高18F-FDG摄取是PET-CT在小胰腺癌诊断中运用的原理。然而，由于一部分炎症细胞也可以表现出18F-FDG的高摄取。因此，对于活动性胰腺炎与小胰腺癌的鉴别诊断是比较困难的。此外，PET-CT需要对病灶的放射性摄取量计算标准摄取值(SUV)和最大标准摄取值(SUVmax)，而这个数值并非仅仅与18F-FDG的摄取相关，它还受到体重、血糖、脂肪含量等多种因素的影响。因此完全依赖SUVmax对胰腺癌的诊断是不可靠的。与CT、MRI相比，PET-CT还存在的空间分辨率不高、价格昂贵、扫描时间长等缺点。因此目前缺乏系统的、深入的随机对照研究，在小胰腺癌放疗疗效评估方面的运用尚处于探索阶段。

5 小 结

小胰腺癌的诊断存在一定难度，CT、MRI、超声和PET-CT灌注技术在胰腺癌尤其是小胰腺癌的血流动力学评价中都进行了有益的探索和研究。不过每个成像模式中都有一个共同的局限性，那就是缺乏公认的参考标准。由于器官的不可进入性和缺少标准的非侵入性方法，胰腺定量灌注在常规临床实践中仍然是一个挑战。这也部分解释了为什么在先前的研究中测量的正常胰腺组织的灌注值已经显著变化，却不能断定哪种方法是最可靠的原因。不过，灌注技术的出现着实为小胰腺癌的早期诊断和治疗提供新的思路，从对大体形态学的观察到对组织微观改变的测量，对避免小胰腺癌的漏诊和误诊具有较大临床价值。总之，许多关于胰腺癌灌注的研究还处于试探阶段，一旦科技的发展提供支持，将会促进小胰腺癌诊断方法的革新，使这种检查手段变得和传统影像技术一样应用于日常诊疗当中。