炎症性肠病患者艰难梭菌感染研究进展

方高潮，李春艳，朱贵鹏

(大连医科大学附属第一医院 消化内科，辽宁 大连 116011)

艰难梭菌(Clostridium difficile，CD)是一种定植在人类肠道中的专性厌氧的革兰阳性梭状产毒性芽孢杆菌，属于条件致病菌。当患者肠道菌群失调伴有CD过度生长并释放毒素时，即引起艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI),导致艰难梭菌相关性腹泻(Clostridium difficile associated-diarrhea, CDAD)。近年来，CDI的发病率不断升高，在许多发达地区出现暴发流行，病死率增加。由于肠道菌群失调及免疫抑制，炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者更易发生CDI[1]。本文主要在流行病学、发病机制、临床表现、诊断及治疗等方面对IBD患者合并CDI的研究进展进行综述，以期对临床诊治提供参考。

1 IBD患者合并CDI的流行病学

大量的研究表明CDI的发病率不断升高，且在IBD人群中较非IBD人群高。一项回顾性研究表明1998—2004年美国Barnes-Jewish医院的溃疡性结肠炎患者中CDI发病率增加了2倍，而在克罗恩病患者中增加了1倍[2]。Nguyen等[3]对从1998年到2004年的NIS数据进行了分析，发现在这7年中溃疡性结肠炎患者CDI发病率增长了近1倍(从2.26%到5.12%)，且CDI的总体发病率超过非IBD人群近8倍。比利时的一项研究表明2000—2008年IBD患者中CDI发病率是非IBD人群的3.37倍[4]。英国的学者研究发现2008年-2012年英国IBD患者CDI发病率增长近1倍[5]。

在我国，白璐等[6]的研究发现IBD患者CDI的发病率显著高于正常人群，且克罗恩病、疾病为活动期、初发型患者CDI发生率高于溃疡性结肠炎、疾病为缓解期、非初发型患者。

2 CDI的发病机制

CD菌株能产生2种结构相似的细胞毒素，即毒素A和毒素B，分别由tcdA基因和tcdB基因编码。毒素A为肠毒素，能损伤肠道黏膜，促使肠道腺体分泌和炎性因子释放，从而引起炎症反应，引发炎症性腹泻，改变细胞的正常形态，促使细胞变性坏死；而毒素B为细胞毒素，可使肠上皮细胞的紧密联接受损，形成伪膜[7]。除了这两种细胞毒素外，CD的某些菌株能产生第三种毒素，通常被称为“二元毒素”。这种毒素是tcdA基因和tcdB基因的共同产物。二元毒素通过ADP-核糖基转移酶的作用破坏宿主肌动蛋白[8]。CD通过分泌毒素A、毒素B和二元毒素引起肠道黏膜损伤和炎性反应。

3 IBD患者合并CDI的易患因素

3.1 患者年龄和基础疾病

研究发现，在一般人群中高龄患者(年龄>65岁)及高危人群如肾功能不全、低蛋白血症、恶性肿瘤、糖尿病等患者CDI发病率较高[9]。在IBD患者中，老年人及合并有基础疾病的患者CDI发生率也明显升高[10]。此外，一项研究发现诊断为CDI的IBD患者平均年龄显著低于非IBD患者组的，这可能表明IBD患者中年轻人群CDI发病率高[5]。

3.2 IBD本身

IBD本身也是CDI的一项重要独立易患因素。有研究表明，IBD患者CDI风险比一般人群高3倍[2]。而Nitzan[11]的小样本研究发现IBD患者中CDI发病率较低(社区获得性的为20%，医院获得性的为9.7%)，但仍高于非IBD人群。一项研究发现IBD人群中无症状CD携带者(8.2%)的比例远高于正常人群(1%)[12]。有研究表明93%合并CDI的IBD人群病变涉及结肠，而合并结肠疾病 CDI患病风险上升3倍。相较于孤立的小肠疾病，涉及结肠的CD患者具有更高的CDI发病风险[3]。

3.3 社区感染

研究表明，在一般人群中，社区获得性CDI占11%～34.2%，但在IBD患者中CDI主要为社区感染[2，13]。此外，一项回顾性病例对照研究发现，儿科IBD患者中复发性CDI为社区获得性的占90%[14]。一项研究发现IBD人群中社区获得性CDI发病率为20%，而医院获得性的为9.7%[11]。

3.4 抗生素使用

抗生素使用是CDI的重要易患因素，抗生素增加CDI风险的机制是通过改变肠道菌群，使能抑制CD定植的菌群减少，导致CD大量增殖。最初，克林霉素被认为是CDI的罪魁祸首，但随后的研究表明各类抗生素，尤其是包括青霉素、头孢菌素和氟喹诺酮类等的广谱抗生素都与CDI有关[15]。但在IBD患者中抗生素使用似乎并非CDI的重要易患因素。有研究表明在IBD人群中CD感染前3个月抗生素使用率(42%)低于非IBD人群(69%)[4]。而另一项研究中39%的合并CDI的IBD患者确认没有近期抗生素使用史[16]。

3.5 质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor,PPI)

PPI也可能与CDI的发病有关。近期的一项meta分析发现在使用PPI的患者中CDI发病率增加了65%[17]。但另有研究并未证明IBD患者中CDI发病风险的增加与PPI使用有关[18]。Rajabally等[19]的研究发现在非IBD人群中PPI的使用能提高CDI的风险。到目前为止并没有研究证实PPI使用与IBD患者中CDI发病之间的关系。

3.6 免疫抑制剂

在一般人群(包括行化疗及器官移植的患者)中，免疫抑制剂的使用是公认的CDI易患因素[20]。而IBD作为一种慢性的潜在性终身疾病，大多数患者需要长期应用免疫抑制剂。研究表明，在IBD人群中应用免疫抑制能导致CDI风险提高2倍[16]，而糖皮质激素的使用能导致3倍的CDI风险[21]。但也有研究发现包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等与CDI风险无关[22]。

4 IBD患者合并CDI的临床表现

CDI的临床表现可从无症状携带者到爆发性中毒性巨结肠[23]。典型的CDI临床表现是水样腹泻、下腹部疼痛及压痛[9]。IBD患者合并CDI时临床表现可不典型，表现为粘液血便，并可有发热、食欲减退等全身表现，实验室检查有血象升高、血沉增快、低白蛋白血症，粪便化验见大量白细胞和脓细胞，难以与IBD活动期相鉴别[23]。

IBD患者合并CDI的一项重要临床表现是结肠镜下通常看不到特征性的伪膜。一项研究发现合并炎症性肠病的患者在消化道镜检时只有9%能发现伪膜[7]。伪膜是由嗜中性粒细胞降解产物、纤维蛋白和细菌残留填充在肠隐窝形成，在近50%的非IBD的患者中可见[24]。因此，不能通过结肠镜检查来诊断CDI。

5 IBD患者合并CDI的实验室诊断

在临床上IBD活动期和CDI合并IBD难以区分。因此，所有出现病情加重的IBD患者都应进行粪便产毒性CD检验。检验方法主要包括核酸扩增检测(nucleic acid amplification test, NAAT)和酶免疫分析法(enzyme immunoassay, EIA)，与非IBD患者相同[25-26]。无症状的产毒性CD携带者的存在增加了诊断难度[27]。因此，CD或其毒素的粪便检测的阳性结果并不能绝对诊断CDI。

由于NAAT具有过度诊断的可能，诊断CDI应使用一种高灵敏度及高特异度的二步检验。第一步是通过EIA检测谷氨酸脱氢酶。这一检验对CD灵敏度高，但特异性不足。第二步是通过EIA对CD毒素进行检验以确诊CDI。二次检验结果不一致的样品可通过NAAT来确诊。这种方法可鉴别CDI真性感染。由于临床症状难以确诊，这种方法可能成为诊断IBD患者合并CDI的首选方法[28]。

6 IBD患者合并CDI的治疗

6.1 一般原则

初期应予补液治疗，维持水电解质平衡。尽量停用广谱抗生素。控制感染的措施包括接触隔离，使用帽子和口罩，洗手，使用含氯消毒剂等[28]。

6.2 抗生素治疗

根据美国胃肠病学会及美国传染病学会的管理指导方针，对于初次及二次发生的轻中度CDI的治疗采用甲硝唑(500 mg/次，每天3次)治疗10～14天[25,29]。有研究表明与过去相比CDI对甲硝唑的耐药性有所提高。此外，甲硝唑存在一定副作用，如恶心、周围神经病变等，且甲硝唑疗法能增加CDI复发风险[5]。

万古霉素是重度(单一疗法)及重度复杂性CDI(与甲硝唑静脉注射联用)的一线治疗方案[28]。一项随机对照研究表明甲硝唑治疗CDI的整体效益低于万古霉素[30]。在治疗CDI方面万古霉素优于甲硝唑，而对CD初次感染及CDI首次复发，其临床反应也不低于非达霉素[31]。有研究发现IBD成人患者中使用万古霉素治疗的比甲硝唑治疗的结肠切除术率低[16]，再住院率低，且住院时间也减少了近半[32]。

非达霉素是2011年引入的对CD初次感染及CDI首次复发有效的窄谱抗生素。一项临床试验研究表明，非达霉素疗法CDI复发率比万古霉素疗法更低[31]。一项研究发现使用非达霉素治疗的患者CDI复发率为19%，平均复发时间为29天[33]。但由于非达霉素的高额成本，其使用受到了限制[34]。

6.3 粪菌移植(fecal microbiota transplant,FMT)

FMT是指将健康个体的粪便灌输到患者体内以治愈某些特定疾病的新型治疗方法，可通过鼻胃管、鼻空肠管、胃镜、灌肠、结肠镜等进行[35]。一项研究表明对CDI的IBD人群进行FMT没有安全隐患，且无需免疫抑制治疗，不过其反应率低于非IBD人群；但1/4的IBD患者在FMT后出现临床IBD加重，甚至部分患者需要手术治疗[36]。另一项研究也表明FMT治疗CDI是有效的，尤其是对于复发性CDI有较好的疗效，但仍需更多证据支持[37]。

6.4 其它治疗

一项研究发现CDI治疗即将结束时予利福昔明可减少其复发的几率[38]。有个案报道重症CDI患者替加环素治疗7～24 d后痊愈[39]，但替加环素并未被美国FDA批准用于CDI治疗，其疗效也缺乏足够证据证实。有文献证实静脉注射免疫球蛋白对CDI的疗效，但仍需更多的研究证明[40]。此外，患者并发肠穿孔、中毒性巨结肠、重症感染性休克等情况或内科治疗无效时，应及时予外科治疗，如结肠切除术、结肠旷置回肠造瘘术等[41]。最近的一项研究发现在健康人群中使用疫苗预防CDI可能有效，但仍需更多证据支持[42]。

综上所述，CDI是IBD的一种严重的并发症，随着IBD人群中CDI发病率逐年上升，越来越多的人们关注IBD人群中CDI的研究。在临床上，IBD患者CDI与IBD加重难以区分，加大了治疗难度。甲硝唑、万古霉素、非达霉素等都可用于CDI治疗。因甲硝唑耐药性及副作用的存在，其应用已减少。而非达霉素的高额成本也限制了其应用。FMT是一种新兴的治疗方法，对复发性CDI的治疗有不错的疗效。此外，我们也相信会有更多治疗方案被研发用于IBD患者合并CDI的治疗。

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