非小细胞肺癌的淋巴结转移规律及影响因素

杨钧媛，张 颖，李 曼

(1.大连医科大学 研究生院 2016 级，辽宁 大连 116044； 2.荆门市第一人民医院 胸外科，湖北 荆门448000；3.大连医科大学附属第二医院 肿瘤内科，辽宁 大连 116027)

肺癌目前是全世界男性和女性与癌症相关死亡的最常见原因，它的死亡率超过3个常见癌症(结肠癌，乳腺癌和胰腺癌)的联合[1]。在中国，肺癌的发病率和死亡率也迅速增加，居所有恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%，其中淋巴结转移是NSCLC患者最常见也是最主要的转移方式，是显著影响其临床预后的重要因素。现在越来越多的早期肺癌被筛查出来，因此既能比较彻底地切除肿瘤，又能最大限度地保留健康肺组织的手术方式越来越受到欢迎，但其肿瘤切除彻底性够不够，指征该如何掌握等问题的解决必然需要相应的理论来支持，本文综述了NSCLC淋巴结转移规律及相关影响因素，旨在为临床治疗提供理论依据，从而提高肺癌患者的生存率、降低复发率和转移率。

1 NSCLC淋巴结转移规律

淋巴结转移是NSCLC患者最常见也是最主要的转移方式。最初癌细胞经支气管或肺血管周围的淋巴管道，先侵入邻近的肺段或肺支气管周围的淋巴结，然后根据癌所在部位，到达肺门或气管隆嵴下淋巴结，或侵入纵膈淋巴结和支气管淋巴结，最后累及锁骨上前斜角肌淋巴结和颈部淋巴结。故NSCLC的淋巴结转移多数是按肺内淋巴结到肺门淋巴结再到纵隔淋巴结的顺序进行逐级转移[2],且纵膈、支气管及颈部淋巴结转移一般发生在肺癌同侧，但也可以在对侧，即所谓交叉转移。若肺癌侵入胸壁或者膈肌后，可向腋下淋巴结或上腹部主动脉旁淋巴结转移。 NSCLC的主要转移部位包括脑(47%)，骨(36%)，肝脏(22%)，肾上腺(15%)，胸腔(11%)和远处淋巴结(10%)。而其他器官转移非常罕见，一般<5%。所以我们可将其定义为罕见转移。

2 NSCLC淋巴结转移的病理生理过程

NSCLC转移是一个多因素参与、多方面综合的过程。这个过程可被分解为几个孤立的步骤：如血管生成，缺氧，循环和建立转移点。Popper HH[3]发现在现实中，这些过程中的几个过程重叠并且甚至同时发生。 通过淋巴路径的转移相比较血行扩散，通常需要更长的时间才会出现远处转移。NSCLC有一些优先转移位点，例如脑，骨骼和肾上腺腺体，晚期可转移到其他器官。转移需要细胞向氧张力更高处迁移，其基于细胞结构的改变(上皮 - 间质转变)，并通过基质内的取向、基质相互作用以及与免疫系统的通信以避免攻击。 而一旦在血流或淋巴中，细胞必须通过凝固系统进行捕获，以在小血管剪应力下存活，并找到可外渗的正确位置。 如果在转移位点外，肿瘤细胞必须学习与“外源”基质细胞交流，以建立血管供应并再次表达诱导免疫耐受的分子。由于空间限制，我们只讨论迁移过程。

肿瘤细胞迁移有两种不同的形式，单细胞或小细胞簇运动和组织细胞的大群运动，前者见于未分化NSCLC细胞中，后者见于腺泡腺癌或一些鳞状细胞癌中。对于小细胞簇运动，似乎比较容易迁移，而单细胞更容易，例如，纺锤细胞形态使得其更好的运动。肿瘤细胞在迁移期间减少或甚至废除细胞角蛋白丝，增加或从头表达α-肌动蛋白和波形蛋白，这常见于鳞癌、腺癌。其中肺腺癌的高平滑肌肌动蛋白基因ACTA2高表达表明有明显增加远处转移机率和不良预后。 ACTA2下调可明显阻止肿瘤细胞体外迁移，入侵和克隆形成，而ACTA2上调与c-MET和粘着斑激酶(FAK)的表达相关。在基质内迁移需要肿瘤细胞的几种变化，其中一种是形成伪足。酪氨酸激酶底物5(Tks5)是一种支架蛋白，对形成伪足是所必需的。 皮质激素和神经Wiskott-Aldrich综合征蛋白(N-WASP)可进一步调节Tks5和α-肌动蛋白的表达[4-5]。然而，迁移的肿瘤细胞似乎受不同基因或机制的调节，而肿瘤细胞可能需要适应不同机制的迁移条件，并在癌变过程中使用它。比如肌球蛋白重链9(MYH9)和Copine III(CPNE3)与肺癌细胞系的迁移和侵袭呈正相关，在小鼠模型中，如果CPNE3被敲除，转移能力可被抑制，此外，CPNE3蛋白表达水平与NSCLC临床分期呈正相关[6]。

3 NSCLC淋巴结转移与肿瘤位置的关系

尽管肿瘤位置未纳入第七版国际肺癌研究协会肿瘤转移(TNM)分期系统，但肿瘤位置一直被认为是一种潜在的预后因素。Ye等[7]最近的一项研究表明肿瘤位置与有淋巴结转移NSCLC患者的长期癌症特异性存活率(cancer-specific survival,CSS)相关。Xiong等[8]的一项研究表明肿瘤位置与N2站淋巴结转移(LNM)显著相关，较前的研究发现非上叶肿瘤位置是I期或III期NSCLC患者的不良预后因素，下叶肿瘤较上叶的肿瘤具有更差的生存期及不良预后[9]，尤其是左下叶(LLL)肿瘤[10]，其可明显增加IB期NSCLC患者死亡风险[11]。Kudo Y等[12]研究发现发生在LLL的淋巴结转移的NSCLC患者，5年存活率显示是显著下降的。因此认为，具有淋巴结转移的LLL肿瘤与NSCLC患者的死亡率密切相关。说明在淋巴结阳性患者中， 左下叶(LLL)肿瘤提示可能有一个不良预后，这个发现的根本原因不是完全清楚，但推测可能是淋巴管通道在叶瓣之间不同，下叶肿瘤通过肝门淋巴结与对侧节点连接，具有比上叶肿瘤更频繁扩散的倾向，因此，对侧纵隔引流从非上部肿瘤可能更常见，从而导致不利预后。同时有研究发现，右侧肺癌主要转移到同侧纵隔淋巴结。而左肺癌中，对侧和同侧淋巴结转移到每一侧频率大致相同，通过对淋巴引流进行动态观察发现，从RLL的基底段的引流很少分布到纵隔的左侧。相比之下，从左肺的对侧纵隔引流相对常见，一般通过子节点发生，比如左肝门淋巴管通过子节点连接到左气管支气管节点或右气管旁节点。因此，LLL肿瘤可能倾向于扩散到对侧纵隔淋巴结。

此外Kuroda H等[13]通过研究发现左上肺癌(LUL)是N2疾病患者的独立不良预后因素，Puri等[14]最近的一项研究表明，肿瘤位置不能预测病理性I期和II期NSCLC患者的生存。 Kudo等[12]也报道肿瘤位置仅影响有淋巴结转移NSCLC患者的长期生存。此外，Whitson等[1]研究发现，尽管肿瘤位置与淋巴结转移量相关，但不是生存的独立预测因子。目前考虑出现矛盾结果，部分可能是是由于肿瘤位置分类方法的不同，例如非上和上，右侧和左侧，LLL与非LLL肿瘤。此外，各种手术方法，包括肺切除术，楔形切除术，和节段切除术，不同的术式可能影响可切除的NSCLC患者的生存 。

4 NSCLC淋巴结转移与肿瘤大小的关系

许多研究已证实肿瘤大小和淋巴结转移之间密切相关，而肿瘤大小也是决定T 分期的重要因素， Rami-Porta等[15]进行的大量数据的研究发现，肿瘤体积越大越大， NSCLC的5年OS率越小，淋巴结转移率越高，并随着肿瘤向肺周围组织侵犯的程度增加而增加，Zhang等[16]的研究结果表明，随着肿瘤大小的增加，生存恶化的趋势越显著。起初有人研究早期淋巴结阴性的NSCLC，结果表明肿瘤大小影响淋巴结阴性早期NSCLC的生存[17-18]，随着肿瘤大小的增加，其存活率的也逐渐降低[19]。同样，在局部浸润性肿瘤和淋巴结阳性的肿瘤中也观察到类似的关系。因此，对于早期和淋巴结阳性以及局部侵入性NSCLC，肿瘤大小仍然是一个独立的预后因素。李道胜等[20]的一项研究表明NSCLC 的T分期与淋巴结的转移存在相关性，随着T分期的增加，淋巴结的转移率也明显增大，之前Xiong等[8]也证实T阶段是影响N1和N2站淋巴结转移的一个独立的因素，但是具体肿瘤直径多大会与淋巴结转移具有显著相关性呢？有研究表明肿瘤直径>4 cm是淋巴结阴性的唯一独立危险预测因子，这一结果在Fan等[21]的一项研究中被再次证实，并与Kudo先前的报告一致。易光辉等[22]的最近的一项研究提示肿瘤直径<1.5 cm 的T1 期肺癌患者与肿瘤直径≥1.5 cm 的T1 期肺癌患者淋巴结转移率具有显著性差异。因此，在临床上行CT 或胸片等影像学检查及纤维支气管镜检查若发现肿瘤体积较大或有向肺组织外浸润等情况，需警惕淋巴结转移可能，因此对于这些淋巴结有稍高转移可能的患者，术中淋巴结清扫时应仔细认真，尽量彻底清扫肺门、肺叶间及纵隔淋巴结，以最大限度地减少术后发生转移的概率，并有助于临床正确地进行T 分期及指导术后的综合治疗。

5 NSCLC淋巴结转移与肿瘤标志物的关系

肿瘤标记物与肿瘤的发生发展密切相关，并且广泛用于治疗肺癌，包括诊断，评估肺癌治疗的有效性，监测治疗后的复发和预测预后。目前临床上有越来越多的生物标记物[23]如经典的CEA 、CYFRA、NSE,还有其他的新兴的肿瘤标志物如 EGFR，HER2，ALK、ROS1，BRAF，MET，VEGF和FGFR1等，而越来越多的证据表明生物标志物与原发性肺癌中淋巴结受累程度之间存在关联，Cabrera-AL等[24]研究表明肿瘤标志物与肺癌分组显著相关。晚期肺癌患者的肿瘤标志物水平高于早期肺癌患者，因为淋巴结参与临床分期，说明肿瘤标志物与淋巴结之间可能有关联。又有研究发现CEA 水平≥5.0 ng/mL 与N2 淋巴结转移具有相关性。后来Chen等[25]的一项研究表明，当作为二分变量(CYFRA21-1≤5.0和CEA≤5.0组，CYFRA 21-1> 5.0或CEA> 5.0组)检查时，肿瘤标志物水平与存在阳性淋巴结显著相关，这种相关性表明，在可切除的肺癌患者中，肿瘤标记物水平是淋巴结恶性参与的临床预测因子。

目前认为NSCLC淋巴结转移与肿瘤的原发部位、肿瘤大小、肿瘤标志物等有密切关系。肿瘤位置是一种潜力的预后因素，与有淋巴结转移NSCLC患者的长期CSS相关。在淋巴结阳性患者中， 左下叶(LLL)肿瘤提示可能有一个不良预后；T 分期与淋巴结的转移存在相关性，随着T 分期的增加，NSCLC的肿瘤体积越大，淋巴结转移率越高，肿瘤大小>4 cm是淋巴结阴性的唯一独立危险预测因子；而肿瘤标志物与肺癌分期显著相关。分期越晚，肿瘤标志物水平越高，CEA 水平≥5.0 ng/mL、CYFRA21-1>5.0 ng/mL与淋巴结转移具有相关性；通过对这些因素的研究，同时结合淋巴结转移的病理生理特征，有助于对目前NSCLC治疗提供一些临床和实验参考。

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