静脉注射人免疫球蛋白治疗新生儿急性肺损伤/呼吸窘迫综合征的效果

　　　

新生儿急性肺损伤/呼吸窘迫综合征(acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS)是新生儿期的危重症之一，临床表现为进行性呼吸困难和难以纠正的低氧血症，病情重，病死率高。ALI/ARDS目前治疗以机械通气+肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)、抗感染、限制性液体管理策略等综合治疗为主，由于新生儿特殊的病理生理特征，限制了糖皮质激素的使用，因此目前新生儿ALI/ARDS治疗大都是机械通气、PS应用方面的研究报告，而有关抗炎免疫调节治疗方面研究甚少。本文旨在探讨静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)在新生儿ALI/ARDS抗炎治疗中的临床效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014年1月2016年12月在东南大学附属盐城医院儿科收治的ALI/ARDS新生儿 患者60例，所有患儿根据急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断标准确诊[1]，患儿入院后均行胸部X线、氧合指数、氧分压检查。其中男性35例，女性25例。

原发病包括：新生儿窒息21例、胎粪吸入综合征11例、新生儿肺炎15例、新生儿脓毒血症8例、新生儿休克5例。按入院顺序将研究对象按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组30例，两组患儿在性别、胎龄、出生体质量、入院时病情严重程度：氧合指数(oxygenation index，OI)、动脉/肺泡氧分压比值(the ratio of arterial/pulmonary oxygen partial pressure, a/A PO2)、胸片病情分级[2](neonatal respiratory distress syndrome，NRDS 等级)，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。本研究获得医院医学伦理委员会批准及家长知情同意。

表1　两组患儿一般情况比较

1.2方法两组患儿入院后均予机械通气[同步间歇指令通气(synchronized imntermittent mandatory ventilation, SIMV)+呼气末正压(positive end-expiratory pressure, PEEP)，呼吸机参数根据患儿的胎龄、体质量和NRDS病情分级设定]+PS[意大利Chiesi公司生产的固尔苏(Curosurf)，单次剂量100 mg/kg，经气管插管给药]，同时给予哌拉西林钠他唑巴坦钠(华北制药股份有限公司，50 mg/kg 静脉滴注2次/天,连用5～7 d)抗感染及营养支持[按照热卡70～90 cal/(kg·d)给予鼻饲喂养或静脉肠外营养支持]等对症治疗；治疗组加用IVIG(山东泰邦生物制品有限公司，国药准字S20013001)静脉滴注治疗1 g/(kg·d)，连用2天。

1.3观察指标及检测方法记录两组患儿机械通气时间、住院时间、病死率及机械通气前、通气后 24、48及72小时抽取静脉血2 mL检测血清白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)值，观察两组患儿症状、体征，比较病情改善情况，根据病情需要检查血常规、胸片、心脏彩超、颅脑CT等，观察并明确是否有血细胞减少、皮疹、心动过速、腹胀、痉挛等不良反应，以及气胸、呼吸机相关的肺炎、肺出血、颅内出血、动脉导管未闭等并发症。IL-6、IL-10、TNF-α采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)检测，试剂盒为北京博凌科为生物科技有限公司生产，严格按操作说明书操作。

2　结果

2.1两组患儿治疗前后血IL-6、TNF-α、IL-10值比较两组患儿血清IL-6、TNF-α水平均随治疗时间逐渐减低，且治疗组较对照组降低幅度大(P<0.05)；而IL-10水平随治疗时间而增高，且治疗组患儿增高幅度较对照组大(P<0.05)。详见表2。

2.2两组患儿呼吸机机械通气时间、住院时间比较治疗组机械通气时间、住院时间均低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)。 详见表3。

2.3两组患儿住院期间不良反应、并发症及病死率比较治疗组有2例患儿在滴注IVIG时有面色发红，减慢滴注速度自行缓解；治疗组并发症5例(气胸1例，肺炎3例，颅内出血1例)，对照组并发症6例(气胸2例，肺炎2例，颅内出血1例，肺出血1例)，并发症的发生率差异无统计学意义(χ2=0.111，P>0.05)。治疗组住院期间死亡2例，对照组死亡8例，治疗组患儿住院病死率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.32，P<0.05)。

表2　两组ALI/ARDS患儿治疗前后炎症指标变化

表3两组患儿呼吸机机械通气时间、住院时间比较

组别例数机械通气时间(h)住院时间(d)对照组3075.70±13.3022.46±4.47治疗组3055.33±13.1717.46±4.71t值5.9594.217P值<0.001<0.001

3　讨论

ALI/ARDS是指由心源性以外的各种肺内、外致病因素导致的急性、进行性呼吸衰竭。ALI/ARDS发病机制虽然尚不十分明确，但目前公认ALI/ARDS是全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[3]和多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)最常见的靶器官损害表现，换言之，ALI/ARDS是全身性的综合征[4]。在ALI和ARDS发作时机体存在SIRS和宿主过分的防御反应，如果SIRS和宿主过分的防御反应不能得到有效控制，会导致持续的严重反应(免疫反应、组织及内皮细胞的损伤、微血栓形成、高代谢状态、循环异常等)、细胞的增殖和肺纤维化，引起肺部不可逆损伤。因此，在ALI/ARDS治疗中除机械通气呼吸支持治疗，全身的抗炎治疗也越来越引起临床的重视。全身性非特异性抗炎治疗包括使用糖皮质激素、免疫球蛋白、非类固醇抗炎制剂治疗。在成人ICU中ALI/ARDS患者糖皮质激素治疗使用广泛而且疗效肯定。但由于新生儿特殊的病理生理特点，使用糖皮质激素可能存在一系列不良反应，包括高血压、高血糖、应激性溃疡、新生儿坏死性小肠结肠炎和远期的神经系统损害等，新生儿尤其是早产儿应避免使用糖皮质激素。而非类固醇抗炎制剂因其对胃肠道粘膜的损伤和肝肾毒性也不宜在新生儿中使用。

IVIG是从健康人血液中提取的血浆制品，含有正常人血浆中所含有部分特异性抗体成分，其中主要是IgG及少许的IgA、IgM。IVIG具有免疫调节的功能，因此，广泛应用于各种感染性疾病和自身免疫性疾病如脓毒血症[5]、特发性血小板减少性紫癜[6]、川崎病[7]等。本研究治疗组加用IVIG治疗后，血清中促炎性细胞因子IL-6、TNF-α在治疗后24、48及72小时较对照组降低，而血清中抗炎性细胞因子IL-10则升高(P<0.05)，表明使用IVIG可抑制新生儿ALI/ARDS机体过度的炎症反应，阻止病情进展、恶化。其作用机理可能是：①ALI/ARDS发作时，由于存在肺组织的损伤，引起大量的中性粒细胞在短时间内聚集、激活，释放过多的氧自由基、蛋白酶和炎性细胞因子 (IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，以及巨噬细胞、肺毛细血管内皮细胞的参与是ALI/ARDS发病的重要细胞学机制。 IVIG具有封闭Fc受体的作用[8]，加用IVIG治疗后可阻断中性粒细胞聚结激活，减少促炎症因子的释放，减轻机体的炎症反应，使得治疗组血清IL-6、TNF-α随之降低。②ALI和ARDS为同一疾病过程的2个阶段，ALI代表早期和病情相对较轻的阶段，而ARDS代表后期病情较严重的阶段。肺内炎性介质和抗炎介质的平衡失调，是ALI/ARDS发生、发展的关键环节。在ALI/ARDS发病时除了促炎性介质增加外，还有IL-4、IL-10、IL-13等抗炎性细胞因子释放不足。IVIG具有调节炎症性细胞因子的合成和释放的作用[6],使用IVIG后不但可以抑制促炎症介质的分泌，还可以促进抗炎症介质的释放，从而调节体内的炎症介质失衡，阻断病情的发生发展。③IVIG含有大量的特异性抗体，可以中和多种细胞因子。

本研究结果显示，新生儿ALI/ARDS在机械通气等治疗的基础上加用静注IVIG治疗，治疗组病死率低于对照组(P<0.05)。而且治疗组患儿机械通气时间、住院天数比对照组显著缩短(P<0.05)。这是因为IVIG抑制了ALI/ARDS患儿全身过度的炎症反应，在早期抑制了病情的进展恶化；同时新生儿使用IVIG可以弥补体内免疫球蛋白的不足，特别是大分子的不能通过胎盘屏障的IgM、IgA，通过抗体与抗原的相互作用中和毒素和直接杀死细菌和病毒。

本研究尚有不足之处，首先不同病因所致的ALI/ARDS血液和组织中参与炎症反应的介质其水平和组成(如TNF-α、IL-1、可溶性黏附分子等)是不同的，其次，纳入的研究病例较少，未对ALI/ARDS患儿作肺内源性和肺外源性病因分类，ALI/ARDS远期后遗症方面：支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、脑瘫等有无差异，还需今后大样本、长时间的观察随访。

总之，IVIG可缩短新生儿ALI/ARDS的病程，降低病死率，且用药安全可靠，有望成为新生儿ALI/ARDS的重要治疗措施之一。

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