熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合治疗乙型肝炎合并妊娠期肝内胆汁淤积症的效果观察

王海燕　哈丽亚·哈力木别克

[摘要] 目的 探討在乙型肝炎合并妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者中联合应用熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸的临床效果。 方法 选取108例乙型肝炎合并ICP患者，按照随机数字表法分为常规组和联合组，分别给予单纯丁二磺酸腺苷蛋氨酸和抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗，在常规组疗法的基础上联合熊去氧胆酸治疗。比较治疗前后症状积分和血清生化指标、临床疗效和不良反应。 结果 治疗后两组症状积分均较治疗前降低（P<0.05），且联合组积分低于常规组（P<0.05）；治疗后两组谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）和总胆汁酸（TBA）均较治疗前降低（P<0.05），且联合组水平低于常规组（P<0.05）；联合组综合疗效分布与常规组比较，差异有统计学意义（P<0.05），且联合组临床有效率高于常规组（P<0.05）；联合组不良反应发生率稍高于常规组，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 对乙型肝炎合并ICP患者联合给予熊去氧胆酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗能够显著减轻症状和肝功能损害，增强疗效，且并不会明显增多不良反应。

[关键词] 熊去氧胆酸；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；乙型肝炎；妊娠期肝内胆汁淤积症

[中图分类号] R714.25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）04-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of ursodeoxycholic acid combined with ademetionine 1，4-butanedisulfonate in the patients with hepatitis B complicated with intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）. Methods 108 patients with hepatitis B complicated with ICP were divided into routine group and combination group according to random number table. The patients were given simple ademetionine 1，4-butanedisulfonate and anti-hepatitis B virus（HBV） treatment， and were given combined ursodeoxycholic acid on the basis of treatment in the routine group. The symptom scores and serum biochemical indicators before and after treatment， clinical efficacy and adverse reactions were compared. Results After treatment， the symptom scores of both groups were lower than those before treatment（P<0.05）， and the scores in the combination group were lower than those in the routine group（P<0.05）； after treatment， ALT， AST， TBIL and TBA were lower than those before treatment in both groups（P<0.05）， and the levels in the combination group were lower than those in the routine group（P<0.05）； the differences were statistically significant in the distribution of comprehensive efficacy between the combination group and the routine group（P<0.05）， and the clinical effective rate in the combination group was higher than that in the routine group（P<0.05）； the incidence rate of adverse reactions in the combination group was slightly higher than that in the routine group， the differece was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion The combination of ursodeoxycholic acid and ademetionine 1， 4-butanedisulfonate in the patients with hepatitis B complicated with ICP can significantly reduce the symptoms and liver damage and enhance the efficacy， and does not significantly increase the adverse reactions.

[Key words] Ursodeoxycholic acid；Ademetionine 1，4-butanedisulfonate；Hepatitis B；Intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）

乙型肝炎是临床上常见的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引发的一种慢性肝损害。ICP是妊娠期的常见病，多发生于妊娠晚期，尤其是在伴有乙型肝炎的孕妇中发生率更高[1]。对于乙型肝炎合并ICP患者来说，肝损害程度加重，且毒性胆汁酸大量分泌，可显著增加不良妊娠结局的发生风险[2]。熊去氧胆酸是ICP患者常用的治疗药物，但是在乙型肝炎合并ICP患者中的应用成效仍需要进一步探讨。鉴于此，本研究特筛选出108例受试者进行分组对照研究，通过观察熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对乙型肝炎合并ICP患者症状、血清生化指标、综合疗效的影响及安全性，评估该方案的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2015年3月～2016年12月间我院妇产科收治的乙型肝炎合并ICP患者108例进行分组对照试验，采用随机数字表法分组。联合组共54例患者，年龄22～39岁，平均（29.4±5.1）岁，孕周25～33周，平均（28.1±2.4）周，乙型肝炎病程2～10年，平均（5.4±1.2）年；常规组共54例患者，年龄22～40岁，平均（29.2±5.0）岁，孕周25～33周，平均（27.9±2.5）周，乙型肝炎病程2～10年，平均（5.5±1.0）年。两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：均存在HBV感染，且符合《实用内科学》[3]中乙型肝炎的诊断标准；均符合《现代妇产科学》[4]中ICP的诊断标准；且知情同意。

排除标准：存在本研究所用药物治疗禁忌证者[5]；存在其他类型妊娠期并发症者；合并其他疾病可能会导致肝损害者；存在皮肤疾病或其他影响临床症状或血清生化指标水平疾病者；拒签同意书者。

1.3 方法

常规组：实施常规方案治疗，包括常规抗HBV治疗、调节水和电解质平衡、预防感染等，另给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液（浙江震元制药有限公司，国药准字H20143203，规格：500 mg），剂量1000 mg/次，静脉注射，每天1次，持续4周。

联合组：在上述方法的基础上联合给予熊去氧胆酸胶囊（Losan Pharma GmbH，注册证号H20100502，规格：250 mg），剂量为500 mg/次，口服，每天2次，持续4周。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗前后症状积分变化比较 采用尼莫地平法对治疗前后患者症状的严重程度进行量化评定，评定症状包括全身水肿、体力不支、食欲不振、皮肤瘙痒，每项评分为0～6分，总分降低可认为症状减轻。

1.4.2 治疗前后血清生化指标变化比较 血清生化指标包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）和总胆汁酸（TBA），在抽取外周静脉血并实施离心分离获得血清样品后进行检测，所用原理分别为赖氏比色法、速率法、投射比色法和五代循环酶法。

1.4.3 临床疗效比较 参照《现代妇产科学》[4]中相关标准判定疗效，将治疗后血清生化指标基本恢复正常、症状积分减少≥70%者计为显效；将治疗后血清生化指标明显好转、症状积分减少<70%但是≥30%者计为好转；将治疗后血清生化指标无明显好转、症状积分减少<30%甚至不减反增者计为无效。总有效率=显效率+好转率。

1.4.4 不良反应 观察两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

数据用软件SPSS15.0进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）] 表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后症状积分变化比较

治疗后聯合组与常规组症状积分均远低于治疗前，且治疗后前者积分远低于后者，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后血清生化指标变化比较

治疗后两组ALT、AST、TBIL和TBA水平均较治疗前降低（P<0.05），且治疗后联合组上述血清生化指标水平均低于常规组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组综合疗效比较

两组综合疗效分布及临床有效率组间比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较

联合组治疗期间出现便秘2例、头痛1例、头晕1例，不良反应发生率为7.41%（4/54）；常规组治疗期间出现头痛1例、头晕1例，不良反应发生率为3.70%（2/54）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.176，P=0.674）。

3 讨论

ICP的诱发因素较多，如非酒精性肝硬变、非酒精性胰腺炎、胆囊炎、胆囊结石等，此外乙型肝炎是ICP发生的独立危险因素，对母体和胎儿的健康均可造成巨大的威胁[6]。目前，乙型肝炎患者常采用常规抗病毒疗法，ICP患者常借助丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，但对于乙型肝炎合并ICP患者实施常规抗病毒疗法联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗的效果并不理想[7]。该治疗方案尽管能够减轻乙型肝炎和ICP疾病相关的症状，并且能够改善血清生化指标，但是作用效果并不理想，且综合疗效不佳，经过该方法治疗后仍有部分患者出现产后出血、围生儿死亡等不良妊娠结局[8]。因此妇产科医生仍需要针对此类患者积极探讨行之有效的治疗方案。

本研究结果发现治疗后两组症状积分与ALT、AST、TBIL和TBA指标水平均较治疗前显著降低，且治疗后联合组上述指标水平均远低于常规组，提示在乙型肝炎合并ICP患者的临床治疗中，应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合常规抗病毒疗法、熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸与常规抗病毒疗法均能够在一定程度上减轻症状，改善肝功能，但是后者的作用更佳，本研究中关于联合用药对肝功能指标的影响结果与既往黄黎黎等[9]报道结果相近，证实联合用药对肝功能的改善效果的确更佳。肝脏是人体最大的解毒器官，肝脏损害会影响多种物质的合成和代谢，其中乙型肝炎和ICP均可导致ALT、AST、TBIL和TBA血清生化指标异常升高，上述指标居高不下意味着肝脏损害持续存在[10]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸能够防止雌激素增加引起的胆汁淤积，还可增加肝脏对胆汁酸的解毒能力[11]；常规抗病毒治疗能够减轻HBV对肝脏造成的损伤；熊去氧胆酸能够促进内源性胆汁排泄，减少肝细胞的凋亡[12]。因此，对乙型肝炎合并ICP患者采用熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和常规抗病毒治疗能够显著减轻临床症状，改善血清生化指标水平。

本研究还发现，联合组综合疗效分布与常规组比较有显著性差异（P<0.05），且前者临床有效率为92.59%，远高于后者的77.78%，不良反应发生率两组结果相近，可知熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗乙型肝炎合并ICP患者能够在不显著增多不良反应的前提下改善临床疗效。本研究关于2种药物联合治疗乙型肝炎合并ICP患者的临床有效率与既往刘丹等[13]的研究结果相符合，在其研究报道中，联合采用熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗的观察组总有效率为90.00%，而单纯采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗的对照组总有效率仅为75.00%，证实联合采用熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗的有效性的确较高。熊去氧胆酸不仅能够改善皮肤瘙痒症状，还可增加疏水性胆酸的构成比，保护肝细胞和胆管细胞，降低胆酸的浓度[14]。此外，该药物还能够改善胎儿的生长发育环境，避免由于毒性胆酸过多影响胎儿的生长，对改善妊娠结局也有一定的积极作用。另有研究证实[15]，对乙型肝炎合并ICP患者联合应用熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸安全可靠，并不会由于联合用药明显增加不良反应的发生风险。

综上所述，对乙型肝炎合并ICP患者建议联合应用熊去氧胆酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，同时积极给予常规抗HBV疗法，以期能够显著减轻临床症状，改善血清生化指标，增强临床疗效，且该方案安全可靠，借鉴和推广的价值均较高。

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（收稿日期：2017-11-28）