膀胱尿路上皮癌的多参数磁共振技术诊断研究

王雅祥　白丽英　朱天龙　张荣强　吕英刚

1唐山市丰润区第二人民医院影像科（河北唐山 064000）；2河北工程大学附属医院影像科（河北邯郸056002）

膀胱尿路上皮癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一，男性发病率是女性的3～4倍［1-2］。影像学检查是膀胱癌术前分期的主要依据，核磁共振（MRI）已被公认为膀胱肿瘤T分期的重要影像学评估手段［3-4］。在目前的临床诊断中，T1WI和T2WI仅对T3、T4期膀胱癌诊断较为明确，DWI分辨率较低且对＜1 cm的肿瘤存在漏诊，DCE存在过度分期进而导致过度治疗的问题［5-7］。可见单序列提供的参数对于肿瘤的膀胱肌层浸润情况、淋巴结转移程度等影响临床决策的重要信息的预测价值较为有限。因此，本研究尝试通过综合MRI的T2WI、DWI和DCE等序列提供的多参数提高MRI，并通过测量表观扩散系数（apparent diffu⁃sion coefficien，ADC）和组织学分级之间的相关性，进一步探讨该技术的临床应用价值。通过与传统检查方法、单克隆及血清学检查比较，判断多参数磁共振对膀胱癌的诊断价值，以求早期正确鉴别膀胱肿瘤并针对情况选择治疗方案、预测患者预后情况。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2016年10月至2017年3月间来我院泌尿外科伴随血尿症状进行就诊的80例患者被纳入本研究，其中男69例、女11例，平均年龄（53.78±13.65）岁。所有患者均在治疗前做MRI检查、尿细胞学检查、血清检查等本文涉及检查及相关检查。纳入标准：（1）临床资料完整，完成高分辨率T1WI、T2WI、DWI和DCE⁃MRI扫描检查，且图像清晰；（2）MRI检查前未进行过膀胱手术、穿刺、放射治疗或内分泌等治疗。排除标准：（1）有检查禁忌证；（2）合并其他严重泌尿系统疾病。入选80例患者，经超声引导下膀胱尿路穿刺活检，均病理证实为膀胱尿路上皮癌，同时有术后病理作为依据的确诊膀胱癌患者39例（男36例，女3例），为肿瘤组；其余41例病例，其中良性膀胱肿瘤12例（男8例，女4例），膀胱炎症29例（男25例，女4例）为对照组。研究开始前经过我院伦理委员会审核批准，患者对研究内容均知情，并全部自愿签署知情同意书。

1.2检查方法MRI检查采用Siemens magnetom trio tim 3.0T磁共振扫描仪，体相控阵线圈。检查前行呼吸训练，6 h禁食，膀胱保持适当的充盈度（100～200 mL），患者仰卧位，全盆腔扫描。扫描序列包括常规冠状面、轴面T2WI、轴面T1WI、DCE⁃MRI及DWI轴位扫描相关序列。轴面T2WI扫描参数：TR 4 430 ms，TE 80 ms，回波链长度17，层厚4 mm，激励次数2次，矩阵250 mm×250 mm，扫描时间为120 s；轴面 T1WI扫描参数：TR 450 ms，TE 20 ms，层厚4 mm，激励次数2次，矩阵256 mm×186 mm，扫描时间为36 s；DCE⁃MRI采用各向同性脂肪抑制容积激发序列，层厚3 mm，无间距扫描，TR 3.2 ms，TE 1.5 ms，矩阵220 mm × 220 mm，激励次数2次，反转角10°，矩阵124 mm×121 mm，时间分辨率5.8 s/期，扫描64期，总扫描时间为6 min 11 s；DWI扫描参数是 4 000 ms，TE 87 ms，层厚4 mm，矩阵250 mm×250 mm，激励次数3次，扩散梯度施加在3个正交方向，脂肪抑制使用Spair技术，b值取0.100 0 s/mm，为单次激发自旋回波结合平面回波。所有图像经过工作站处理。所得MRI检查图像由我院影像科两名经验丰富医师共同完成。

收取受试者8：00～11：00间的现采尿样，滴进试剂盒供给的专用小瓶中，离心然后取上清在-20℃封存。NMP22检测试剂盒由美国Mat ritech公司提供。选取美国Bio Rad公司3550型酶标仪。单克隆UBC检测采用ELISA方法，试剂为瑞典IDL Biotech公司产品，按照说明书进行。

1.3资料收集收集患者的基本资料，包括年龄、性别、吸烟史、高血压史、临床症状等资料。收集肿瘤组患者的肿瘤分期、病理类型、肿瘤位置、肿瘤大小及转移状态等指标；膀胱癌分期采取膀胱癌2002 TNM分期系统（UICC）。膀胱癌肌层浸润病理诊断根据TNM分期标准进行，以膀胱癌T分期判断肌层浸润情况：T分期≤ T1期（即Tis、Ta、T1期）是非肌层浸润性膀胱癌；T分期≥T2期（即T2～T4期）是肌层浸润性膀胱癌。收集两组NMP22、UBC、血清miR⁃100、多参数磁共振诊断结果。肿瘤患者以病理诊断为金标准，其他患者以血清学检查为诊断标准，所有诊断结果与诊断标准之间的时间间隔在1～2周。

1.4统计学方法使用SPSS 24.0分析研究数据。计量资料用均数±标准差来描述，组间差异比较使用t检验；组计数资料用例数和百分数描述，组间差异比较使用χ2检验。多因素膀胱癌的诊断结果采用Logistic回归分析。描述变量之间的线性相关程度，采用了相关性分析，若0＜r≤1，则两变量存在正相关关系，若-1≤r＜0，则两变量存在负相关关系，且P＜0.05为差异有统计学意义。利用构建ROC曲线分析ADC值诊断膀胱癌能力并计算其曲线下面积（AUC），通过约灯指数确定诊断切点（灵敏度+特异度-1）。

2　结果

2.1一般资料80例患者中男69例（86.25%），女11例（13.75%），年龄31～79岁，平均（53.78±13.65）岁。所有病例中，经膀胱镜组织活检42例（52.50%）。根据病理诊断对确诊肿瘤进行T分期，T1期15例（38.46%），T2期18例（46.15%），T3期5例（12.82%），T4期1例（2.56%）。其中移行性细胞肿瘤患者37例，鳞状细胞瘤1例，腺瘤1例，平滑肌肉瘤2例，横纹肌肉瘤1例。

2.2受试者MRI图像分析MRI图像所示，正常膀胱壁组织为条索状纹路，膀胱肿瘤则为沙砾状纹路。膀胱肿瘤是从内壁向外壁延伸，方向与膀胱壁接近垂直，因此可以判断肿瘤的浸润深度，从而确定肿瘤分期。通过T1WI可看到，肿瘤组患者尿液呈低信号，肌壁呈高信号，边缘清晰。而通过T2WI可看到，肿瘤组患者肌壁呈低信号，尿液呈高信号，大部分肿瘤呈略高或高信号，正常膀胱壁组织的信号带存在连续性和高低的变化。DWI图像上，肿瘤组患者膀胱肿瘤处显示高信号，其黏膜下层则显示为低信号。分析DWI生成ADC值，可见肿瘤组患者平均ADC值为（0.91±0.17）×10-3mm2/s，癌灶与周围正常组织ADC的相对比值为0.52±0.07。见图1。

图1　膀胱癌患者MRI图像Fig.1　MRI images of patients with bladder cancer

2.3受试者临床资料的比较分析单因素分析结果显示：检测指标中，NMP22水平、UBC、ADC值和血清miR⁃100水平在两组中差异具有统计学意义（P＜0.05）；其中NMP22水平在肿瘤组中含量明显高于对照组；ADC值及血清miR-100水平在肿瘤组中含量低于对照组；其差异均有统计学意义（P＜0.05）。分析患者基线资料，两组患者在年龄、性别、吸烟史、高血压史上的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　两组患者基线资料的比较Tab.1　Comparison of baseline data in two groups ±s

表1　两组患者基线资料的比较Tab.1　Comparison of baseline data in two groups ±s

组别年龄（岁）性别（男/女，例）吸烟（是/否，例）高血压（是/否，例）NMP22 UBC（＞ 12/＜ 12，例）ADC值（10-3mm2/s）血清miR⁃100肿瘤组（n=39）54.68±8.85 35/4 25/14 18/21 47.49±3.71 34/5 0.91±0.17 0.212±0.079对照组（n=41）49.67±14.24 34/7 25/16 26/15 10.00±1.00 5/36 1.06±0.15 1.074±0.502 t/χ2值1.88 0.78 0.08 2.02 65.26 44.98 5.212 10.60 P值0.06 0.38 0.77 0.16 0.00 0.00 0.00 0.00

2.4多因素影响分析对单因素分析存在统计学的意义的因素进行进一步的多因素分析，Logis⁃tic回归分析结果显示：UBC水平（P=0.039）、NMP22（P=0.005）和ADC值（P=0.028）对膀胱癌诊断存在显著影响；进一步分析可发现，根据OR值，对膀胱癌诊断的影响从大到小依次是：NMP22水平、ADC值水平及UBC（表2）。

2.5受试者ADC值与NMP22的相关性分析采用Pearson相关性分析分析ADC值和NMP22的相关性，结果如图2所示，ADC值与NMP22呈正相关关系（r=0.333，P=0.038）。

图2　ADC值与NMP22的相关性分析Fig.2　Analysis of the relationship between ADC value and NMP22

2.6利用ADC值诊断癌的ROC曲线尝试用膀胱癌患者及非膀胱癌患者的ADC值构建ROC曲线。ADC值在ROC曲线下面积（AUC）为0.750。经约登指数确定，ADC值的最佳诊断切点为0.975×10-3mm2/s，其诊断敏感度分别为73.2%，特异度分别为69.2%（图3）。

表2　各相关指标的Logistic分析Tab.2　Logistic analysis of each related index

图3　ADC诊断效能的ROC曲线Fig.3　ROC curve for diagnostic effectiveness of ADC

3　讨论

膀胱癌检查方法包括尿液、血清学、影像学、膀胱镜等检查手段。其中膀胱镜检查和影像学检查是临床最常用的膀胱肿瘤检查手段。膀胱镜检查可根据情况做病理活检，但患者痛苦大，且有视野盲区［8-9］。临床影像学检查主要包括超声检查、泌尿系统平片、静脉尿路造影、计算机断层扫描检查、MRI等，但这些技术也都有各自的局限性。超声检查只能检测出肿瘤大体位置且分辨率低［10-11］；KUB及IVP由于只能提供二维影像数据，提供的诊断信息少，因此基本不应用于膀胱肿瘤诊断；CT具有成像速度快、图像清晰等特点，但其具有辐射性，有潜在的辐射危害［12］。在尿液检查中，经PICHLER等［10］研究发现检测尿液NMP22是一种无创伤且特异性及准确性均都较好的诊断方法；而UBC假阳性率较高。MRI在软组织成像能力方面的优势，与其无创和无X线辐射使其在临床应用上有更加广阔的前景。

磁共振成像技术分辨率高，组织对比度好，在检查中可通过多参数、多方位成像得到更加完整的信息而被普遍应用。DWI是当下唯一体现活体组织扩散的成像方式。根据报道，ADC值对膀胱癌诊断具有一定价值。本研究中，对肿瘤组组与对照组的基线资料与检测指标的进行了分析。结果提示，NMP22水平、UBC、ADC值和血清miR⁃100均与膀胱癌相关，但仍需进一步分析。患者基线资料在两组中并无明显差别，无统计学差异，不能作为诊断指标或影响因素。

将初步筛选出的有差异的指标即检测指标进行多因素Logistic回归分析，以研究其对膀胱癌诊断的影响程度。结果显示，而UBC水平、NMP22和ADC值对膀胱癌诊断影响大，提示上述指标与膀胱癌诊断关系密切，有进一步研究意义。

NMP22为经过美国FDA认证的膀胱癌尿液标记物，采用Pearson相关性分析探索其与MRI的关系，以探索MRI对疾病的诊断价值。将筛选出来的MRI与传统指标NMP22做相关性分析，结果提示MRI可作为膀胱癌的辅助诊断指标。绘制MRI诊断膀胱癌癌的ROC曲线，结果显示其曲线下面积（AUC）为0.750，可作为膀胱癌患者的理想诊断指标之一，具有较高的诊断价值。

利用多参数磁共振技术对膀胱癌具有较高的诊断效能，有利于进行早期合理准确进行临床治疗，随着多参数磁共振技术的广泛应用和技术的进一步提高，多参数磁共振将会在膀胱癌的诊断中发挥更大的作用。

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