长链非编码RNA在乳腺癌中的研究进展

许家瑞 胡剑 刘冬冬 李有强 林莉 刘丹 徐建华

自上世纪90年代以来，乳腺癌发病率呈现快速上升趋势。国际癌症研究机构实况报道显示，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率占女性癌症的15%，居女性各类恶性肿瘤死亡率之首［1］。其高发病率与高死亡率都引起了人们广泛的关注。国内外的众多学者对乳腺癌的危险因素进行了相关的流行病学研究，对乳腺癌危险因素的认识不断深入，但至今乳腺癌的病因尚不完全清楚，其治疗仍面临着巨大挑战。近年来研究发现，长链非编码RNA（long non⁃coding RNA，LncRNA）在一种或多种肿瘤中存在异常表达。因此，深入对LncRNA与乳腺癌的相关性研究有望为乳腺癌的诊断与治疗提供新的思路。本文就LncRNA在乳腺癌中的研究进展做一综述。

1 LncRNA的生物学特性及功能

近些年DNA平铺阵列和深度测序这两项新技术在人类基因草图绘制完成的基础上迅速发展［2］，这使得人们能够特征性识别完整的人类转录物组。随着研究的不断深入，人们发现人类基因组序列中仅有1.5%的核酸序列用于蛋白质编码，基因组中98.5%的基因并不编码蛋白［3］，在占据人类基因组98.5%的非蛋白编码序列中，绝大多数被转录成长度大于200 nt的“长链非编码RNA”。一般认为LncRNA是一类生物来源广泛、主要由RNA聚合酶II（PolII）转录生成、并具备甲基鸟苷帽子和多聚腺苷酸尾（polyA）结构的非编码RNA。这些LncRNAs能在转录、转录后、表观遗传水平对基因组印记、X染色体沉默、染色质修饰与重塑、转录激活与干扰等生物学进程发挥重要调控作用［4］，LncRNA不仅生物学功能复杂，还具有极强的时空特异性［5］。LncRNA具有高度保守的结构，这与LncRNA生物学功能密切相关［6］。根据LncRNA与邻近蛋白质编码基因的相对位置，将其分为正义LncRNA（sense LncRNA）、反义LncRNA（antisense LncRNA）、双向 LncRNA（bidi⁃rectional LncRNA）、内含子LncRNA（intronic LncRNA）、基因间 LncRNA（intergenic LncRNA）；依据 LncRNA在乳腺癌发生、发展和侵袭转移，大致可分为3大类：致癌LncRNA、抑癌LncRNA、侵袭与转移相关LncRNA。

2 乳腺癌相关LncRNA

2.1 致癌LncRNA

2.1.1 H19

H19是第一个被发现的LncRNA，是最早发现的父系印迹基因之一。位于染色体11p15.5，其转录本长度约为2 300 bp［7］。主要在人类胚胎细胞中表达，但在组织受损后再生或肿瘤形成过程中被激活，由此表明H19是一种促癌基因［8］。已证实，H19参与从转录到转录后对不同肿瘤细胞的抑制和促进的多种过程，尤其在乳腺癌中H19可通过生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、转录因子（E2F1）、泛素连接酶 E3 家族（c⁃Cbl、Cbl⁃b）的调控作用影响乳腺癌细胞的增殖、分化和侵袭过程［9］。并与缺氧诱导因子（hypoxia⁃inducible factor⁃1α，HIF⁃1α）、转录因子（E2F1）、p53等相互作用，调控乳腺癌细胞增殖、侵袭等过程［10］。此外，H19在乳腺癌细胞中的表达水平还与雌激素受体（estrogen receptor，ER）及孕激素受体（progester⁃one receptor，PR）明显相关。Sun 等［11］研究发现H19在乳腺癌中的表达显著高于正常组织，且ER阳性乳腺癌细胞株MCF⁃7中的表达高于三阴性乳腺癌细胞株MDA⁃MB⁃231，由此表明H19可能与雌激素促进乳腺癌细胞增殖有关。Vennin等［12］研究发现，H19作为miR⁃675的前体可增强乳腺癌细胞的生长和转移。最近，Vennin等［13］研究发现91H，H19和AGF2在乳腺癌中过表达。通过敲除乳腺癌细胞中的91H可以降低H19和IGF2的表达；通过染色质免疫沉淀和甲基化研究发现91H过表达抑制了母源等位基因段H19/IGF2印记蛋白和DNA甲基化。这些结果表明，H19通过表观遗传修饰，维持H19/IGF2基因组印记表达，使得H19和IGF2等位基因特异性表达。Bai等［14］通过对乳腺癌MDA⁃MB⁃231细胞进行异丙酚处理，发现异丙酚可下调乳腺癌MDA⁃MB⁃231细胞中的H19，从而抑制乳腺癌细胞的入侵和转移。最新研究发现，H19作为海绵miRNA let⁃7的竞争内源性RNA，导致let⁃7靶标的表达增加，核心多能性因子LIN28富集在乳腺癌干细胞（breast cancer stem cells，BCSC）群体和乳腺癌患者样品中。研究发现LIN28表达的增加也可以反馈逆转H19损失介导的BCSC性质的抑制。研究还揭示了LIN28阻断成熟let⁃7生产，从而解除抑制乳腺癌细胞中的H19表达。H19和LIN28表达在原发性乳腺癌中表现出强相关性。总的来说，这些发现显示 LncRNA H19，miRNA let⁃7 和转录因子 LIN28形成双负反馈环，其在维持BCSCs中具有关键作用。因此，破坏该途径提供了乳腺癌的新型治疗策略［15］。到目前为止，H19调节癌症干细胞的机制仍然不明确，但以上研究表明其在癌的发生中起着致癌作用。

2.1.2 LSINCT5

应激诱导长非编码转录本5（long stress in⁃duced non⁃coding transcript 5，LSINCT5）是由 RNA聚合酶Ⅲ从反义链转录的应激反应性LncRNA，位于染色体5p15.33，转录本长度约为2 600 bp。研究发现LSINCT5在乳腺癌和卵巢癌中的表达异常升高［16］，在乳腺癌细胞中表达水平远高于正常乳腺上皮细胞，Lei等［17］观察到 LSINCT5在一组乳腺癌细胞中过表达。体外干扰LSINCT5表达可抑制乳腺癌细胞的增殖［18］。此外，LSINCT5的表达降低可减少趋化因子受体CXCR4的表达，从而抑制乳腺癌细胞的侵袭转移［18］。由此可见，LSINCT5增强肿瘤细胞增殖，具有乳腺癌诊断标记物的潜在价值和成为肿瘤治疗的潜在靶点。

2.1.3 NEAT1

核富集丰富转录物1（nuclear enriched abun⁃dant transcript 1，NEAT1）是一种促进癌症进展的LncRNA，在乳腺癌细胞系和组织中表达上调。Ke等［19］发现，下调乳腺癌细胞中LncRNA NEAT1的表达可以抑制细胞生长和诱导细胞凋亡。此外，RNA结合蛋白肉瘤融合/脂肪肉瘤转运蛋白（fused in sarcoma/translocated in liposarcoma pro⁃tein，FUS/TLS）与 NEAT1相互作用，减少 FUS/TLS的表达也可诱导细胞凋亡。多个miRNAs被鉴定为NEAT1的调节子，但只有miR⁃548ar的过表达能够降低NEAT1表达并促进凋亡。这些结果表明 NEAT1，miR⁃548ar⁃3p 和 FUS 之间的相互作用及其在调节乳腺癌细胞凋亡中的作用。最近，Li等［20］研究发现，NEAT1 通过诱导乳腺癌细胞中的上皮⁃间质转化（epithelial⁃mesenchymal tran⁃sition，EMT）促进侵袭，NEAT1在 5⁃氟尿嘧啶（5⁃FU）抗性中起作用。NEAT1和miR⁃129之间相互抑制。此外，EMT诱导剂ZEB2被鉴定为miR⁃129的下游靶标。LncRNA NEAT1通过miR⁃129/ZEB2轴诱导EMT和5⁃FU抗性。最新研究发现，lncRNA⁃NEAT1通过靶向调节miR⁃101来促进乳腺癌细胞生长。NEAT1诱导的乳腺癌细胞生长中需要miR⁃101对EZH2的调节。这些研究结果表明NEAT1可能通过miR⁃101依赖的EZH2调节抑制肿瘤生长。以上研究结果表明LncRNA NEAT1可促进乳腺癌细胞的增殖，是乳腺癌的新的诊断生物标志物和治疗靶标［21］。

近年来，研究发现还有 PVT1［22］、SOX2OT［23］、ROR［24］等LncRNA在乳腺癌细胞中表达上调，这些LncRNA的高表达与乳腺癌的增加密切相关。LncRNA除了包括致癌LncRNA还包括抑癌LncRNA。

2.2 抑癌LncRNA

2.2.1 GAS5

生长阻滞特异转录本5（growth arrest⁃specific transcript5，GAS5）是一个长度大约0.6～1.8 kb的LncRNA，在人体内，位于非编码蛋白染色体1q25.1。GAS5与糖皮质激素受体DNA结合域竞争性结合，从而抑制凋亡相关基因表达［25］。Mourtada等［26］发现乳腺癌组织标本中GAS5水平显著低于正常乳腺上皮组织，同时，GAS5的表达水平与乳腺癌细胞的增殖呈负相关，表明GAS5可能起着抑癌基因的作用。GAS5过表达还可增加乳腺癌细胞对紫外线照射、顺铂、阿霉素等化疗药物的敏感性，诱导细胞凋亡。Pickard等［27］发现PI3K/mTOR抑制剂可以增强各种乳腺癌细胞中的GAS5表达，从而促进肿瘤细胞凋亡；Zhang等［28］发现miR⁃21可抑制GAS5的表达，促进肿瘤的增殖与转移。Li等［29］发现GAS5作为miR⁃21分子海绵抑制肿瘤增殖，从而抑制miR⁃21的内源性目标磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），抑制PTEN需要与GAS5表达下调有关的mTOR的活化，HER2阳性乳腺癌常用曲妥珠单抗作治疗，但患者易出现抗药性，GAS5在用曲妥珠单抗治疗的患者乳腺癌组织中表达下调，说明GAS5可作为HER2阳性乳腺癌的一种新型预后标记物和候选药物新靶点。Mark等［30］研究表明，GAS5激素反应元件模拟（hormone response element mimic，HREM）寡核苷酸可以克服细胞凋亡阻力，继发内源性GAS5 LncRNA水平降低，因此，GAS5 LncRNA HREM序列能单独充分诱导乳腺癌细胞凋亡，这一发现为乳腺癌的治疗提供了新依据。最近，Li等［29］发现在乳腺癌细胞株SKBR⁃3/Tr细胞和曲妥珠单抗治疗病人的乳腺癌组织中LncRNA GAS5的表达下调，抑制GAS5促进SKBR⁃3细胞增殖，部分敲除GAS5可逆转拉帕替尼对SKBR⁃3/Tr细胞增殖的抑制作用，说明GAS5可作为乳腺癌的一种新型预后标记物。

2.2.2 MEG3

人母系表达基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）是第一个被发现具有肿瘤抑制功能的LncRNA。位于人类染色体 14q32。属于印记DLK1⁃MEG3基因上的一个印记基因，包含12个亚型基因。MEG3在人的睾丸、卵巢、胰腺、脾、乳腺多种正常组织中表达［31］，而在乳腺癌细胞中含量极低或基本不表达［32］，MEG3可刺激修饰p53和/或 MDM2（murine double minute 2，MDM2）的蛋白质表达，阻断MDM2介导的p53降解过程从而发挥抑癌作用［33］。最近，Sun等［34］研究发现，通过在乳腺癌细胞MCF7和MB231中过表达MEG3，发现其可通过增强p53目标基因，包括p21，Maspin和KAI1转录抑制乳腺癌细胞MCF7和MB231的增殖、迁移和侵袭能力。这些研究结果表明，MEG3在乳腺癌组织中表达下调，并促进癌细胞的恶性行为，将可能可作为乳腺癌潜在的治疗靶标。

近年来研究发现还有 LINC00628［35］、LIMT［36］等LncRNA在乳腺癌细胞中表达下调，影响乳腺癌细胞增殖，可能和乳腺癌的发生和发展有关，可能成为新的乳腺癌分子标志物。

2.3 侵袭转移相关LncRNA

2.3.1 HOTAIR

HOX转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是第一个被发现以反式转录方式调控基因表达的LncRNA，转录本长度约为2 200 bp。位于染色体12q13区域，由5个短外显子和1个长外显子共同组成［37］。Miao 等［38］用 Meta分析评估了HOTAIR在各种实体肿瘤中的预测意义，分析表示在大多数实体肿瘤中，高水平的HOTAIR总生存数较差，由此可推断HOTAIR可作为实体肿瘤发展预后不良的标记物。与正常对照乳腺组织相比较，HOTAIR在原发性和转移性乳腺癌组织中表达均增高，且转移性乳腺癌组织中HOTAIR的表达量更高。高表达的HOTAIR促进了乳腺癌的侵袭转移且患者预后较差［39］。HOTAIR能与活化T细胞的核因子5（NFAT5）直接靶向的miR⁃568相互作用，通过上调钙结合蛋白S100A4的表达，促进上皮⁃间质转化（epithelial⁃to⁃mesenchymaltransition，EMT）和细胞侵入并促进乳腺的血管生成上皮细胞，并因此通过转录激活血管内皮生长转移的发展因子C（vascular endotheli⁃al growth factor⁃C，VEGF⁃C）；G 蛋白偶联雌激素受体（G protein⁃coupled estrogen receptor，GPER）通过抑制miR⁃148a在乳腺癌中的表达水平，诱导HOTAIR 表达，从而促进乳腺癌的转移［40⁃41］。研究发现，HOTAIR在乳腺癌血清中表达增高，乳腺癌患者的HOTAIR DNA是健康对照组的2.15倍，且根据肿瘤的不同阶段，HOTAIR的平均浓度逐渐增加，由此表明HOTAIR的水平与乳腺癌发展有相关性［42］。最近，Zhang 等［43］研究结果显示，血浆HOTAIR的表达水平与ER，c⁃erbB⁃2和淋巴结转移密切相关，HOTAIR的表达水平在乳腺癌组织和乳腺癌血浆中均显著增高。这些结果表明，HOTAIR可作为乳腺癌的潜在生物标志物。

2.3.2 BC200

脑胞质 RNA200（brain cytoplasmic RNA 200，BC200）是一个长度为200 bp，位于染色体2p21的胞浆型LncRNA，其主要由RNA聚合酶Ⅲ转录，特异性表达于神经系统。研究发现BC200在正常乳腺组织中无显著表达，而在侵袭性乳腺癌组织中表达升高，且其过表达与肿瘤分级和肿瘤侵袭性密切相关。Sosinska等［44］结果表明BC200对树突蛋白的表达起着重要作用；BC200的定位错误和过表达都会使传递到突触的RNA不足，导致阿尔茨海默病神经退行性过程和不同组织中的肿瘤改变。最新研究显示在乳腺癌中BC200表达上调，且ER阳性的乳腺癌中高于ER阴性者，进一步研究发现激活雌激素信号可诱导BC200的表达。用CRISPR/Cas9敲除乳腺癌细胞中的BC200，发现其可通过促细胞凋亡基因Bcl⁃xS的表达抑制体内外肿瘤细胞的生长。BC200包含与Bcl⁃x前mRNA互补的17核苷酸序列，其可以促进其与Bcl⁃x前mRNA的结合使剪接因子异质核核糖核蛋白（hnRNP）A2/B1募集从而干扰Bcl⁃x前 mRNA 与 Bcl⁃xS 促进因子 Sam68的结合，导致Bcl⁃xS表达的阻断。这些结果表明，BC200在乳腺癌中具有致癌作用，可作为预后标记和减少雌激素依赖性乳腺癌细胞增殖失调的可能靶点［45］。

3 结语

LncRNA通过调控增殖、细胞表型和远处转移等多种途径影响着乳腺癌的发生发展，某些特定LncRNA可作为乳腺癌发生、发展的标志物，本文结合最新的研究进展对部分与乳腺癌进展相关的LncRNA进行了综述，但LncRNA的研究仍存在一定局限性，其序列进化迅速，保守序列较少，物种间序列差异较大等加大了LncRNA的研究难度。对于LncRNA的研究目前还处于初级阶段，还有很多LncRNA的功能特征，如其在核内运输、染色质修饰、转录激活与干扰等多种重要调控过程的确切机制有待进一步解读，需要更多的研究来反映LncRNA在识别正常和肿瘤组织甚至乳腺癌的不同阶段的潜能，使它们尽可能的在临床有益于乳腺肿瘤的诊断和预后。尽管他们可能有治疗应用价值，但仍需更进一步研究才能被用于临床实践，并且对于LncRNA的广泛应用还存在着许多待克服的挑战。LncRNA为肿瘤治疗和生物标志物提供了一个新的途径，相信随着研究不断深入，LncRNA有望成为乳腺癌诊断、治疗和预后的分子新靶点。

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