有没有万能流感疫苗

曹玲

2016年9月1日，实验技术员在制作Grippol Plus流感疫苗的实验室里。Grippol Plus由非营利组织Petrovax制药厂生产，是2016年秋季莫斯科疫苗接种活动期的官方疫苗

计划跟不上变化的疫苗

2017～2018年的流感季来得非常凶猛，美国疾病控制与预防中心（CDC）数据显示，平均每年有5%～20%的美国人感染流感，数万人住院，3000～4000名美国人死于流感相关的疾病。流感大流行时，幼儿、老人、孕妇和慢性病患者的抵抗力最为脆弱。

照顾这么多流感病人十分昂贵。美国CDC估计，美国每年需要支付104亿美元的直接医疗费用，因无法工作而造成的年收入损失达163亿美元。每年有数十亿美元花在年度流感疫苗上，虽然世界卫生组织推荐接种流感疫苗是最好的防护手段，但是普通流感疫苗显然没有抵挡住流感病毒的侵袭。

几十年来，研究人员认为，如果流感疫苗与病毒有良好的匹配，就能提供坚实的保护。上世纪40～60年代的研究显示，流感疫苗的有效率为70%～90%，但这些研究依赖于一种误导的方法，测量的是体内的抗体水平，而非检测血液中的病毒浓度。20世纪90年代，研究人员利用PCR技术测量血液中实际病毒浓度水平，事实证明，原先一些人在接种疫苗后并没有出现大的抗体峰值，被认为是疫苗接种成功，而测量病毒浓度则确实显示了病毒水平的跳跃，预示着已经感染。

2017年8月10日《新英格兰医学杂志》上发表的新研究表明，根据美国CDC数据，在2015～2016这个流感季，只有一半的接种人群受到有效的保护；2014～2015季的疫苗保护，只有19%的接种人群受到了保护。如今，尽管很多人认为流感疫苗效果不大，但是人类没有更好的预防手段。除了预防流感之外，很多人接种流感疫苗之后还能形成群体免疫，避免流感疫情的爆发，对于一些容易转变成重症的人群，也有很好的保护作用。

人们担心，目前的流感疫苗是基于20世纪40年代的研究，用这样的疫苗抵御下一次流感大流行，无异于用一支步枪阻止前进的坦克。再加上制造这些疫苗需要五六个月的时间，这就意味着许多人甚至连接种疫苗的机会都没有。能不能有更高效的疫苗呢？为什么流感疫苗不能像其他疫苗那样，一次接种长期有效呢？

这还要从流感病毒自身的特性谈起。和大部分病毒一样，流感病毒是由核心的遗传物質（RNA）、外周的蛋白外壳和最外层的包膜组成的。它经常被比作一个长满棒棒糖的圆球，圆球的内部是RNA，外面的棒棒糖是血凝素（H）和神经酰胺酶（N）。流感病毒一共有18种不同的血凝素和11种神经氨酸酶，不同的病毒亚型就是根据血凝素和神经酰胺酶的不同而划分的，比如H1N1、H2N3等等。血凝素会附着在人体细胞上来感染细胞，一旦感染发生，神经氨酸酶就发挥作用，帮助新复制的病毒从细胞中释放出来，用以传播病毒。

血凝素与神经酰胺酶具有很强的抗原性，常常成为设计流感疫苗时所使用的靶点。所谓抗原性，是指刺激机体免疫系统产生免疫应答的能力。传统的流感疫苗通常包括几种死亡病毒株的混合物，将这种混合物注入体内可促进抗体的发展，抗体可以锁定任何类似流感的入侵者，从而帮助预防感染。

由于流感病毒不断变异，研发人员需要根据每年可能出现的流感病毒变种，研发出季节性流感疫苗。因此，对每年流感季可能出现的流感病毒类型提前准确预判，并提前制备对症的流感疫苗，是防控流感的关键所在。流行病学家只能在每年推测最为普遍的菌株，并针对这些菌株制备疫苗，世卫组织每年就是这样操作的。

然而，并非所有的患者都会前往就医，也并非所有的患者都会表现出流感症状，用于预测的数据往往不够全面，再加上流感病毒种类繁多，病毒突变率高，给预测带来了极大的挑战。今年流感爆发也能反映出传统的流感免疫制备“计划跟不上变化”：由于对去年底可能占主导的流感病毒株预测失败，结果导致疫苗效力大减，美国今年的流感疫苗或许只有约30%～40%的有效性，这也导致人们的接种意愿降低。

通用流感疫苗竞赛

科学家希望研究出通用流感疫苗，通过攻击流感病毒不会变化的部分，从而针对更多的毒株提供更长时期的防护。目前，全世界不同国家的科学家正在研发至少40种不同的候选通用流感疫苗，英国、比利时、日本、美国等国均进入了临床试验阶段。

今年1月15日，研究通用流感疫苗的英国初创公司Vaccitech宣布获得2500万美元投资，投资方包括谷歌母公司Alphabet旗下的创投公司Google Ventures，以及红杉资本中国基金。

Vaccitech公司由牛津大学科学家创立，筹得的资金将用于为期两年的临床测试，估计将有2000多名病人参与。该公司的万能流感疫苗并非刺激抗体，而是直接带出杀伤性T细胞这样的重型武器，从而杀死流感病毒。目前已完成第一阶段临床试验，如果接下来的临床测试进展顺利的话，疫苗预计最快于2023年推出。

除此之外，纽约西奈山也有几个研究小组在研究通用流感疫苗，伊坎医学院的微生物学家彼得·帕莱斯（Peter Palese）的研究针对血凝素。血凝素包含一个头部和茎部，头部经常发生变化，茎部则每年保持不变，当我们的免疫系统发现流感病毒时，通常会产生针对血凝素头部的抗体，科学家则希望将人体的免疫反应转移到针对茎部上。帕莱斯的团队开发了一种万能流感疫苗，在制药公司葛兰素史克（GSK）和盖茨基金会的支持下，目前正处于人类测试的第一阶段。

位于威斯康星州麦迪逊的生物技术公司FluGen正在研制一种不同的万能疫苗RedeeFlu。该公司已经对流感病毒进行了基因改造，这种流感病毒可以感染细胞，但不能在其中繁殖，可以防止病毒通过人体或其他人传播。该公司认为，接种经过基因改造的流感病毒株会产生足够大的免疫反应，从而可以保护人们免受其他类似毒株的伤害。去年10月，FluGen宣布接受美国国防部的资助1440万美元，用于人体临床试验。

近日，美国国家变态反应和传染病研究所主任安东尼·福西（Anthony Fauci）宣称要把流感疫苗研究纳入首要任务，他所在研究所的疫苗研究中心也有一个候选通用型流感疫苗，预计在2018年底进入人体试验阶段。福西宣称疫苗有效率至少要达到75%，这意味着它可以预防至少四分之三的流感病毒感染。这本身就比目前的季节性流感疫苗有了很大的进步，原来的美国流感疫苗有效率只有10%～60%，本季度的疫苗有效率为36%。

不过，美国国立卫生研究院今年流感疫苗的研究经费仅为3200万美元。美国还有一个负责开发和生产应急疫苗的联邦机构生物医学高级研究及发展管理局，2017财政年度针对流感疫苗的只有一个项目，经费4300万美元。相比之下，艾滋病疫苗的经费每年有10亿美元。今年2月，美国新出台了一项法案，该法案将在未来5年内将研究流感疫苗的资金提高到10亿美元。福西认为，如果我们需要疫苗在今后10年内得到发展，就需要各国政府、疫苗制造商和慈善团体一起努力。

福西说，希望下一次流感大流行之前，人们能用上通用流感疫苗。

1957年，一张关于流感疫苗来历不明的照片

流感疫苗的历史

1933年，科学家首次用雪貂分离到流感病毒。1940年鸡胚培养流感病毒获得成功，美国军方开发了流感疫苗。1945年流感疫苗首次上市。1946～1947年甲型流感H1N1病毒发生了变异，原有的疫苗没有起到预防作用。

1958年，科学家更新了疫苗株，全病毒流感疫苗大范圍应用，疫苗由灭活病毒颗粒制成。全病毒疫苗包含完整的病毒颗粒，具备了所有的抗原，不需要的抗原也有，但毒副反应大，大约5%的接种者引起了发烧、头痛、肌肉痛等不良反应。对儿童的副作用更大，因此12岁以下儿童禁止接种。

1958年，为了解决安全问题，流感裂解疫苗开始大规模生产。裂解疫苗就是把病毒打碎，除去产生复方用的基质，即脂质。疫苗除含有表面抗原HA和NA之外，还含有病毒核壳体和基质蛋白。裂解疫苗免疫效果好，不良反应轻，疫苗的安全性大大提高。

1976年，亚单位流感疫苗开始应用，含有更纯净的表面抗原，把不相关的杂质蛋白统统去除。接种后人体不良反应很轻微，但免疫效果没有裂解疫苗好。

目前使用的是佐剂疫苗。在亚单位的基础上加入佐剂MF59，它是水包油乳液状型的佐剂。MF59实际上是人体细胞中的一个主要组成成分，可以诱导细胞免疫，使得抗体和免疫效果更佳。

目前，大多数疫苗的研发仍然在受精的鸡蛋中执行，和一个世纪前的做法一模一样。疫苗含有残留的鸡蛋白、流感病毒囊膜等脂类和佐剂、防腐剂等化学品，接种后，有些会引起各种轻微的不良反应，比如局部红肿、疼痛、低烧、咳嗽等等。一般来说，一个鸡蛋只能生产一支疫苗针剂。