食品营养与免疫代谢关系研究进展

庞广昌，陈庆森，胡志和，解军波

（天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津市食品生物技术重点实验室，天津 300134）

食品营养与免疫代谢关系研究进展

庞广昌，陈庆森，胡志和，解军波

（天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津市食品生物技术重点实验室，天津 300134）

食品的营养与功能研究多集中在对机体的代谢和免疫调节作用方面，已经成为饮食与健康的焦点。肥胖、糖尿病、高血脂以及癌症作为现代生活方式症已经成为科学家必须面对的大众健康问题。科学家曾经坚信通过免疫和化学治疗可以攻克这些疾病，但是却发现免疫细胞激活与繁殖表现出和糖尿病、癌症相似的对葡萄糖的依赖性和有氧糖酵解作用（瓦氏效应），这表明激活免疫细胞的同时也可能激活癌细胞，而且当免疫细胞迁移到癌症微环境时，却表现出免疫抑制或免疫无能。显然免疫活性、细胞信号传导和代谢之间有密切联系，都经历一个依赖于营养传感的代谢重编程和有氧糖酵解作用的过程。于是科学家提出免疫代谢一词，用来表述免疫激活作用所表现出的代谢重编程作用，试图通过对免疫代谢的深入研究找到免疫细胞活性与瓦氏效应的控制机制和内在联系，为预防和治疗这些疾病寻求新的方法和途径。本文将从食品营养及其功能评价的角度综述和展望食品与营养的免疫代谢作用。

免疫代谢；功能性食品；营养；现代生活方式症；瓦氏效应；代谢重编程

食品除为机体提供必不可少的营养和微量元素之外，对机体的免疫和代谢调节发挥着至关重要的作用，这些功能也日益成为功能性食品评价的焦点。医药领域不得不面对由于不健康生活方式，特别是过度营养所造成的肥胖、高血脂、高胆固醇、高血压、糖尿病和癌症等所带来的挑战。早在20世纪50年代，科学家就注意并研究了所谓的瓦氏效应，主要是用来描述癌细胞繁殖所表现出的异于正常细胞的反巴斯德效应[1]。巴斯德效应是指好氧生物只有在厌氧的条件下才会进行发酵，氧气充足时则表现出对发酵的抑制作用。瓦氏效应的发现使科学家找到了一条可以进行化学治疗癌症的途径，就是筛选有氧糖酵解作用的抑制剂，或者催化该反应的酶或蛋白（靶点）抑制剂。此外，免疫监视作用的发现使科学家坚信，增强免疫监视是攻克癌症的另一条重要途径。

1 免疫代谢

1.1 免疫代谢的提出

近年来的研究表明，单核-巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞在发挥免疫效应时都表现出和癌细胞相似的有氧糖酵解作用[2]。所以激活免疫细胞的同时也有可能激活癌细胞。事实上，当机体受到伤害、病原体入侵或处于恶劣环境时都会激活免疫系统的发炎反应，这实际上构成了激活先天免疫和获得性免疫的前提条件，而这个过程必然伴随能量产生和物质代谢、反应性氧、淋巴因子和细胞毒性的增加，从而又构成了刺激癌变或癌细胞繁殖的条件。该研究还表明，肥胖、糖尿病和多数癌症都表现出慢性炎症。无论是癌细胞代谢或免疫细胞激活作用都需要经过代谢重编程，这个过程使相应的细胞进行大量有氧糖酵解反应来生成乳酸，表现出瓦氏效应[2]。当肿瘤产生后，癌细胞大量有氧糖酵解造成局部微环境的酸化，所以癌细胞一般都会激活新血管生成并通过炎症造成毛细血管舒张、通透压增加和改善微循环来疏散它们所排出的乳酸。不仅如此，肥胖、糖尿病等代谢性疾病也表现出相似的过程。而当免疫细胞移动到肿瘤的微环境时，就会表现为免疫抑制或免疫无能。因此，为了能真正预防和治疗肥胖、糖尿病和癌症，需要对免疫细胞和癌细胞所表现出的代谢重编程和瓦氏效应的详细机制进行深入研究。2011年，Mathis等[2]正式提出了免疫代谢一词，并建议免疫代谢研究应该成为当前研究的前沿领域。

1.2 免疫代谢的发展

免疫细胞（树突状细胞、单核-巨噬细胞、效应T细胞、B细胞等）在被激活时都表现出代谢重编程作用。研究发现肥胖人群往往也表现出瓦氏效应，这主要是因为肥胖人群的脂肪组织中巨噬细胞多为M1型，而较瘦的正常人群脂肪组织中则为M2型，M1型主要分泌白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等炎症细胞因子，Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）也会升高；而M2型则主要分泌IL-10等抗炎细胞因子[3]。而且，M1型巨噬细胞也表现出瓦氏效应，并能诱导胰岛素抵抗；而M2细胞则可以促进CD4+调节性T细胞的分化。大量研究结果证明健康的饮食习惯和生活方式，特别是适当的体育锻炼虽然短时间内会增加某些炎症细胞因子的表达，但是长期则会有效减少脂肪堆积、降低M1型巨噬细胞在脂肪组织中的聚集，减少炎症细胞因子的分泌水平[4]。由于肥胖、糖尿病、心脑血管疾病和癌症都表现出代谢重编程，同样表现出瓦氏效应，因此吸引了大批科学家进行免疫代谢研究，试图弄清楚其详细分子机制、信号传导、能量和物质代谢平衡、激素与内分泌调控等，为现代文明病、糖尿病和癌症的治疗与预防理清思路，寻找新的方法和途径。本文将从功能性食品、饮食与大众健康的角度对相关的免疫代谢研究进展及其未来发展进行综合分析，希望能够引起同行的关注。

2 食品营养与免疫代谢平衡

人类机体作为一个开放的智能复杂体系，细胞之间通过循环系统进行物质、能量和信息交流，这显然是其健康生存的基础，失去这些交流，就意味着死亡，不论是在器官、组织、细胞或分子水平都是如此。细胞之间的物质、能量与信息交流依赖于循环系统，而循环系统则依赖于消化系统，消化系统又依赖于饮食，包括免疫细胞在内的所有细胞、组织和器官都必然依赖于营养的传感与供应所形成的物质和能量平衡。换言之，机体营养经过胃肠系统的传感和吸收，再经过循环系统输送到机体的所有细胞，为它们的代谢、调节与生命活动提供基本能量、物质和信息需求，在它们之间形成物质、能量和信息交流网络。

2.1 营养传感是代谢调节与控制的基础

我国的饮食经验证明，五味调和是烹饪的基础，也是科学饮食与身心健康的基础。对味觉受体的研究发现咸、鲜和甜味是主要营养传感信号；味觉和营养的对应关系：甜味主要对应的是糖类即碳水化合物，属于碳源；鲜味主要对应的是氨基酸、核苷酸的单钠盐，属于氮源；咸味主要对应的是食盐和某些微量元素；苦味则主要对应抗营养成分，如某些植物碱、槲皮素等，苦味受体同时还传感营养过剩的信号，如太甜了、太咸了或太鲜了也会转变为苦味；对脂肪或脂肪酸营养的味觉感受是香味，但是当超过吸收能力时则表现为油腻味，从而促使机体停止进食[5]。可见营养传感的主要功能是控制进食，使之和营养吸收能力相协调。曾经有很长时间，人们主观地认为味觉物质传感的基础是直接刺激神经末梢传递味觉感受，但是后来的研究证据表明，味觉传感是通过味蕾细胞上的味觉受体将信号传递到细胞内，并放大信号后再通过离子通道开关传递给贴近的神经末梢从而传入大脑[5]。本实验室在此基础上通过动物味蕾的固定化，用电极直接取代神经末梢，实现了对味觉的定量化测定，并用此方法实现了对辣味、苦味的动力学分析，建立了平均每个细胞所承载的激活细胞信号传导所需要的受体个数、受体结合配体后所产生的信号放大倍数等重要参数的估测方法[5]。

研究表明，味觉受体几乎都属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）。和趋化因子受体、嗅觉受体相似，GPCRs是一个最大的细胞受体超家族[5]。味觉受体作为机体的营养“传感器”受到密切关注，这不仅因为它能控制摄食和营养吸收，其失调可能是构成营养过度和代谢综合征的主要病因，还因为约40%的临床治疗药物都是以GPCRs为靶点筛选到的。这些味觉受体不仅出现在味蕾细胞表面、整个消化道，甚至在其他组织或器官都有分布。其中消化道中味觉受体的分布与营养吸收、代谢和内分泌信号传递有密切关系。显然，这些受体在从营养的味觉传感、摄食控制到营养吸收贮藏与运输，再到合成与分解代谢、免疫与内分泌控制等整个生理过程中都发挥主体作用。例如，果糖作为典型的甜味物质——六碳单糖，已经证明在其传感、吸收与脂肪合成的整个过程中发挥促进作用。果糖不同于葡萄糖，在肥胖和高血脂等方面有严重影响，这也从一个侧面说明了淀粉虽然也要消化为葡萄糖，但是其作用和果糖对于糖尿病人具有明显不同[6]。关于味觉受体在消化系统如何将营养信号进行定量和定性，以及如何通过肠泌激素或通过脑垂体控制代谢与内分泌已经有相关研究[7]。总之，这些研究结果证明了营养在饮食过程中通过味蕾传递神经信号，在消化道中传递激素、代谢与内分泌信号，从而控制营养传感、定量、定性、吸收、运输与贮藏及其调节的全过程。但是，由于合成和贮藏过程与分解和供能过程是相反的，所以营养的传感、吸收与贮藏主要受消化道控制，而贮藏的糖原和脂肪通过分解代谢为机体提供能量或碳骨架等原材料的合成代谢，受机体生命活动所调节[8]。

2.2 营养优先保证免疫系统的运行

免疫系统实际上是机体的防御和监视系统，是生存和健康的重要保证。所以机体优先保证免疫系统的正常运行，为其提供能量和营养供给，只要机体没有营养缺陷，免疫就应该是正常的。经常会有人说：“你之所以得病，是因为免疫力不够强”，并由此导出“只要你免疫力足够强你就不会患任何疾病”的荒唐结论。于是提高免疫力的食品或药物成了包治百病的灵丹妙药。但是，免疫是一把“双刃剑”，过弱会反复感染，而过强则会造成自身免疫性疾病。目前对健康威胁最大的肥胖、高血脂、糖尿病和肥胖型癌症都被证明是由于营养过度所造成的自身免疫性疾病[3]。可见，适当的饥饿和节食不仅可以缓解现代生活方式症，而且可以有效提高生存质量和寿命。

研究表明，当机体受到病原体入侵或者伤害时，首先通过病原体模式识别受体——TLRs进行识别，激活细胞内炎症细胞因子基因的表达与分泌，这些细胞因子通过循环系统和自分泌、旁分泌和内分泌来放大这些信号，再通过和靶细胞（载有其受体的细胞）互相作用，形成一个整体的细胞间通讯网络，从而依据其损伤情况产生局部或全身性炎症[3]。发炎作用，也就是激活免疫作用的目的是促进血管舒张、通透性增加、免疫细胞活性增强并迁移到损伤部位消灭入侵者，清除损伤、突变或衰老细胞。一旦病原体或损伤彻底消灭，机体就会自动分泌抗炎细胞因子，启动抗炎机制，使机体恢复正常生理状态。显然，激活免疫的过程是一个高度耗能的过程，也是促进免疫细胞发挥生物活性和增殖的过程，这些都依赖于物质和能量代谢。

2.3 过度营养与自身免疫性疾病

证据表明，肥胖、糖尿病等都会造成炎症，实质上是一种免疫性疾病[3]。笔者在一篇综述文章中从能量的吸收、贮藏和利用的角度对此作过分析与总结[9]。机体所摄取的能量物质，主要是淀粉和脂肪（或脂肪酸），一旦吸收到体内首先要贮藏起来供机体随时调用，机体可以即时使用的是肝糖原和肌糖原。这些糖原都不依赖于饮食和吸收的能量，事实上，肝糖原的量相对恒定，而肌糖原则依赖于运动和肌肉的发达情况。可见所吸收的能量不论是糖类还是脂肪或脂肪酸，最终都要转化为脂肪贮存起来，形成脂肪组织。显然，吸收的能量越多贮存的也越多，脂肪组织就越多。机体在体力劳动或锻炼时，优先动用的是肝糖原和肌糖原，只有在饥饿或长期强烈运动时才会燃烧脂肪。重要的是，脂肪或脂肪酸是脂溶性的，而循环系统只能运送水溶性的燃料，所以脂肪或脂肪酸的消耗是需要肝脏将其转变为酮体，再通过循环系统输布到各组织或器官去分解氧化，为机体提供能量；另外，包括人类在内的高等动物，一旦将葡萄糖转化为脂肪酸，就进入了一个不可逆过程，不能反转再生成糖，只能进行酮体代谢。已有的代谢生物化学研究证据可以较为清晰地揭示过度营养与肥胖的关系。糖类的合成与分解代谢过程严格受激素调控，当糖类被吸收到体内，进入循环系统，从而增加循环系统的葡萄糖含量；与此同时，葡萄糖或果糖在摄取和吸收过程中同时传递信号给胰岛，激活胰岛的β-细胞合成与分泌胰岛素[10]，继而激活葡萄糖激酶促进糖原的合成，而不是分解。科学家提出进行免疫代谢研究的主要目的正是要探索由于过多的能量积累所造成的肥胖性炎症机理以及由此而引发的糖尿病或肥胖型癌症的信号传递、控制和代谢调节机制，从而进一步寻找预防和治疗这些疾病的新途径或新靶标[1]。

3 免疫代谢与疾病

几乎所有的疾病都与代谢或免疫有关。但是这里仅就与免疫代谢有关的疾病进行讨论，特别关注营养过度所造成的免疫代谢型疾病。尽管免疫系统疾病和代谢型疾病也涉及到免疫代谢，但不在本文的讨论范围。

3.1 免疫代谢与肥胖

研究发现，肥胖人群脂肪组织中所积聚的巨噬细胞主要是M1型，而正常人群脂肪组织中的巨噬细胞则主要是M2型[3]。早在1993年，Hotamisligil等[11]就证明肥胖小鼠的内脏脂肪组织会增加TNF-α的mRNA的转录，从而导致胰岛素刺激的葡萄糖吸收增加，他们当时认为在肥胖、炎症和胰岛素抵抗之间可能有联系，但是TNF-α的细胞来源直到2003年才被证实是由巨噬细胞合成与分泌的。在正常情况下，脂肪组织定居于巨噬细胞，白色脂肪组织包括皮下、腹股沟和内脏脂肪组织，内脏脂肪组织往往会诱发炎症。在生理条件下，巨噬细胞在这些组织中发挥多种生理作用，例如在激活后它们即可从循环系统中招募单核细胞、进一步激活周围的巨噬细胞顺着淋巴管迁移等。于是，高脂饮食、肥胖与胰岛素抵抗之间的联系引发了很多科学家的研究兴趣。例如，抑制肥胖小鼠脂肪组织中TNF-α的表达可以改进其葡萄糖耐受[12]，而且脂蛋白脂肪酶可以抑制脂肪组织中的巨噬细胞泡沫化和葡萄糖耐受性进一步恶化[13]。此外，虽然少于一周的短期高脂饮食会导致体脂量增加和发炎，但是在该条件下消除巨噬细胞或淋巴细胞并不能改善胰岛素抵抗[14]。事实上，脂肪细胞发展为胰岛素抵抗依赖于其自身脂肪组成和代谢底物，如饱和或不饱和脂肪酸的水平[15]。由此可见，巨噬细胞在胰岛素抵抗和病理作用中的角色非常复杂，依赖于时间、前因后果和机体的整体状况等诸多因素。根据其形态和供能，巨噬细胞的极化作用被分为两类：M1和M2。这两种细胞在体外分别合成与分泌不同的细胞因子：干扰素（interferon，INF）-γ或IL-4和IL-13[16]。现在看来这样的分类显然过于简单，因为在体内巨噬细胞表现出非常广泛的适应性，也表现出多种活性状态和功能。在正常较瘦的人群中，M2约有10%～15%是作为基质细胞[16]，M2巨噬细胞调节血管再生、具有抗炎症作用，发挥脂肪组织正常生长功能，它们分泌抗炎细胞因子，如IL-10，其发育也依赖于信号转导和转录活化因子（signal transducers and activator of transcription，STAT）6、干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）-4和过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferatorsactivated receptors，PPARγ）。相反地，在肥胖个体中，脂肪组织中聚集的巨噬细胞则分化为M1型[17]，但是需要强调，影响其分化的过程非常复杂，而且具有时间、动力学和整体依赖性。另外，M1型巨噬细胞主要是对Th1细胞应答，激活抗微生物的细胞免疫活性，表达炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，其激活作用主要依赖于转录因子STAT1和IRF-5。

3.2 免疫代谢与糖尿病

对营养的传感构成机体重要饮食控制系统。氮营养的传感受体T1R1和碳营养的传感系统T1R2通过T1R3向机体传感碳、氮营养信号。作为能量物质，脂肪或脂肪酸的传感受体则是GPR120。在味蕾部位，它们分别传感令人愉悦的鲜、甜和香味，从而鼓励机体摄取足够多的营养，但是其摄取量必须接受其消化、吸收和储存能力的控制，因为一旦超过其消化、吸收和储存能力，就会造成消化不良、肠道寄生菌泛滥等疾病。这个偶联与控制过程主要是由激素和内分泌系统通过食欲进行调节与控制。众所周知，随进食量和营养量的增加，食欲也随之减小，当达到机体消化、吸收和贮藏营养的极限时，“愉悦”感消失甚至转化为“油腻或厌恶感”，促使机体停止进食。值得注意的是，如果吸收到血液中的糖类、脂肪和氨基酸不能及时贮藏起来，就会导致多种疾病，如糖尿病、高脂血症等。显然，营养吸收必须与贮藏紧密配合。已经有大量研究揭示：作为营养，特别是在能量吸收过程，会通过肠激素促进胰岛β细胞分泌胰岛素，促进肝糖原和肌糖原的补充，并进一步将脂肪酸和剩余的葡萄糖（特别是果糖）转化为脂肪贮存起来[18]。从代谢的角度来看饮食、消化、吸收和贮存（亦即合成代谢）与机体耗能和发挥生物活性的分解代谢是互相排斥的两个过程，前者依赖于吸收，后者依赖于机体的生命活动，特别是生理活动；前者依赖于胰岛素等激素，后者则依赖于胰高血糖素等激素的控制，同时对胰岛素进行适当地抑制（胰岛素抵抗）。当机体积累的营养，特别是能量物质太多时，就会造成肥胖，需要启动刺激能量和营养消耗机制，在机体没有足够的体力活动时，只能把多余的糖排泄掉，甚至进一步启动刺激细胞繁殖程序，即营养过度所造成的糖尿病和癌症。同样，发挥免疫应答和刺激免疫细胞增殖的过程也需要依赖于分解代谢提供能量，合成代谢提供脂肪酸、碳骨架、氨基酸等细胞增殖所需要的基本原料，过度营养，特别是肥胖人群的脂肪组织中M1型细胞也会通过促进炎症[18]，在没

有病变和病原体的情况下激活免疫细胞的应答效应和繁殖，形成过度免疫，引发自身免疫性疾病。

3.3 免疫代谢与癌症

免疫细胞发挥免疫效应，刺激免疫细胞分化和繁殖都需要消耗足够的能量来合成细胞膜、蛋白质和糖类的基本原料，所以和癌细胞一样需要通过瓦氏效应提供碳骨架、氨基酸和脂肪酸，同时需要琥珀酸辅酶A经底物磷水平的酸化生成三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP），而细胞的这些碳骨架则必须由葡萄糖提供，并占用三羧酸循环中的部分途径，这必然阻碍所脱氢的氧化磷酸化。在这种情况下，所脱氢不得不交回给丙酮酸转变为乳酸，再把乳酸转运到循环系统中，由其他细胞分解或进行糖异生。激活和增殖中的免疫细胞虽然和癌细胞具有相似的瓦氏效应，但是其生物学作用却有本质上的不同。癌细胞只是为了自身的疯狂增殖，而免疫细胞却承担了清除异己、消灭入侵者和免疫监视作用，而且免疫细胞在免疫任务完成后即可以停止瓦氏效应，而癌细胞则一直进行无限制的增殖[7]。

从某种意义上讲，先天免疫和细胞免疫的炎症应答的确促进了癌症的发生和发展[19]。近十多年来，科学家的研究兴趣开始集中在炎症和癌症发生之间的内在联系方面，逐渐证明先天免疫和细胞免疫的确在癌症发生过程中发挥了推波助澜的作用[20]。在这个过程中，炎症可能为肿瘤生长提供有利的微环境，特别是支撑细胞增殖的信号途径、避免凋亡的细胞生长因子、促进新血管生成因子、细胞外有关酶的修饰、改变代谢供求关系和中心代谢途径等[21]。此外，炎症细胞还可以释放毒性化合物、反应性氧，这些也起到了诱导癌变、加速癌细胞向恶性转化的进程。可见，炎症是促进癌症发生和发展的重要条件和诱因。

癌细胞需要对能量和物质代谢进行重新编程，以满足其无限增殖所需要能量和各种大分子合成的需求，这一点和免疫增殖基本一致。慢性炎症和肿瘤性病变是肿瘤的重要特征，为了满足其失控的细胞增殖往往需要其他细胞为其提供足够的能量及繁殖所必需的碳骨架分子。在富氧条件下，正常细胞进行葡萄糖代谢，首先要在胞浆中酵解成丙酮酸，然后到线粒体中脱氢、脱羧，所脱氢或电子通过氧化呼吸链交给氧生成水，该过程和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成相偶联，也就是氧化磷酸化为细胞和机体提供能量。在缺氧的条件下，丙酮酸很少进入线粒体被氧化。但是癌细胞并非如此，即使在富氧条件下，它们照样可以通过葡萄糖代谢重编程发挥有氧糖酵解作用。从能量供应效率的角度看，有氧糖酵解只能提供1/18的ATP，唯一可能的原因就是它们为了满足细胞繁殖对氨基酸、脂肪酸、蛋白质和核酸的需求，不得不占用三羧酸循环，从而阻断了氧化磷酸化供能。癌细胞的另一个显著特征就是能够显著增高葡萄糖经葡萄糖转运蛋白（glucose transport protein，GLUT）1的吸收、转运和利用水平[22]，这也就是科学家所说“癌细胞爱吃甜食”的由来[23]。其实，这方面的研究早就有报道[24]，只是很少被提及。癌细胞大量增加葡萄糖的吸收主要是为其提供重要的中间代谢产物，用作自身蛋白质、脂肪酸和核苷酸等增殖所必需的生物大分子原料。瓦氏效应不仅存在于癌细胞、激活状态的免疫细胞，也存在于快速分裂状态的胚胎组织，这进一步提示瓦氏效应主要是为细胞增殖提供必需的生物合成原料。有趣的是，有些肿瘤由两个亚群构成，一个亚群依赖瓦氏效应分泌乳酸，另一个亚群则通过传出乳酸供相邻的正常细胞经三羧酸循环和氧化磷酸化生成ATP后，返回给自己作为能量供应[25]。

一个需要弄清楚的问题是：癌细胞如何逃避免疫监视作用？在肿瘤形成的初、中、后期和转移期，免疫系统到底扮演了什么样的角色？长期以来一直认为免疫监视作用可以识别病原体，清除突变、癌变、衰老和死亡的细胞，从而在防止突变和癌症发生方面发挥重要作用。按照这个逻辑，实体瘤细胞显然必须具备某种逃避免疫监视作用的机制或者能够限制免疫细胞的杀伤作用，从而避免被清除。但是研究结果证明，这主要适合于病毒诱导的癌症。对免疫缺陷型小鼠的研究表明，免疫缺陷型小鼠中癌症发生率和发展速率比正常小鼠更高、更快，特别是当CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助性T细胞或自然杀伤细胞缺陷时，都会导致肿瘤发生率的明显增加，从这些结果来看，至少在某些实验模型中先天和获得性免疫系统对肿瘤的发生和发展发挥免疫监视作用；但是，对慢性免疫低下患者的流行病学调查表明，非病毒性癌症患病率并没有显著性增加[26]。正如以上所提及的，浸润在肿瘤组织中的免疫系统细胞明显增加。这些促炎细胞具有相互矛盾的两种作用方式：抗肿瘤作用和促进肿瘤生长作用。虽然也存在CD8+细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤作用，但是自身免疫损伤也会增加炎症和癌细胞增殖的可能性，从代谢的角度分析，免疫激活和免疫细胞增殖过程必须在促进生长、毛细血管舒张、通透性增加、释放炎性介质、依赖于有氧糖酵解的条件下进行增殖，而这些条件恰恰是癌细胞发生和发展的必要条件。

4 免疫细胞与瓦氏效应

无论是癌细胞还是免疫细胞或者胚胎细胞，其共同特点就是必须满足细胞增殖的基本需求。细胞增殖的前提是：1）满足细胞膜对脂肪酸的需求；2）满足其对蛋白质的需求，以便保证其生命活动和细胞构件；3）足够多的碳骨架以满足各种原材料需求。氨基酸代谢需要谷草转氨酶和谷丙转氨酶，因而需要占用三羧酸循环中的草酰乙酸、α-酮戊二酸；脂肪酸合成是在胞浆中进行的，需要将乙酰辅酶A转运到胞浆中，也只能先将线粒体中的乙酰辅酶A与草酰乙酸所生成的柠檬酸转运至线粒体外，再释放出乙酰辅酶A供脂肪酸合成，形成的草酰乙酸再穿梭进入线粒体内。这样一来，为了满足细胞繁殖，其三羧酸循环中的重要中间产物都必须被征用，不再能形成循环，导致氧化呼吸链和氧化磷酸化也就不能再正常运行。更重要的是，这个过程显然需要大量依赖葡萄糖所提供的乙酰辅酶A及重要的碳骨架，从而使进入糖酵解和线粒体的通量大大增加。在糖酵解途径中，从胞浆中脱离出来的NADH+H+就只能将氢和电子交回给丙酮酸生成乳酸，亦即进行所谓有氧糖酵解，所生成的乳酸需要转运至细胞外通过循环系统送到其他细胞完成其脱羧、脱氢和氧化磷酸化供能或异生成葡萄糖。值得注意的是，虽然免疫细胞、胚胎细胞和癌细胞都必须依赖于相似的有氧糖酵解作用，但是它们的控制系统却显然不同。癌细胞只是为了自身无限度增殖，而免疫细胞仅仅是为了实现有控制的增殖、分泌并严格受细胞因子网络的控制，一旦其活性和增殖前提被去除，就会通过抗炎症细胞因子的作用停止增殖，恢复正常代谢和氧化磷酸化供能。对于胚胎发育，特别是哺乳动物，则是经历一个严格的母-胎之间的信息（主要是细胞因子）交流实现其增殖、发育与分化控制，其分化过程就是逐渐关闭相关基因转录的过程，同时按程序进行不断的代谢重编程以满足增殖、发育与分化所需要的能量和物质需求，其分化趋势和肿瘤发生与发展刚好相反[2]。

4.1 癌症与瓦氏效应

瓦氏效应的发现，使科学家认识到可以通过抑制癌细胞的有氧糖酵解及其相关的酶杀死癌细胞。与此同时，与瓦氏效应有关的酶、受体、信号分子等也成为筛选抗癌药物的重要靶标。但是现在看来，瓦氏效应并非癌细胞的“独有”特征，免疫细胞甚至所有增殖中的细胞都有，有氧糖酵解实质上是细胞增殖的基础。换言之，抑制了癌细胞同时也抑制了免疫细胞和增殖中的正常细胞。当免疫细胞进入肿瘤所在区域，由于它们都需要通过有氧糖酵解为自己提供增殖所必需的原料和能量，于是就形成了彼此之间的竞争关系。不幸的是，当免疫细胞遇上肿瘤环境时就会表现为免疫无能或免疫抑制。至于为什么败下阵来的是免疫细胞？显然免疫细胞并不像癌细胞那样，能够无限度增殖并掠夺一切周围环境的营养、中间化合物和能量为其所用，因为免疫细胞并未癌变，其代谢也没有真正实现不可逆的代谢重编程，亦即可以逆转，同时还需要依据环境情况发布细胞因子、趋化因子等通讯分子，从而通过自分泌、旁分泌和内分泌发挥免疫调节作用，所以从竞争能力等各方面看，免疫细胞都必定败给肿瘤细胞。在这种情况下，免疫细胞不仅不能清除癌细胞，而且会发布局部缺氧信息、分泌炎症细胞因子、趋化因子、炎症介质等促进血管生长、使细胞通透性增加、细胞浸润等，而自身则由于缺少发挥活性和继续增殖的微环境将转化为记忆细胞或处于抑制状态[27]。可见筛选抗癌药物和治疗癌症的关键是弄清楚癌细胞和肿瘤微环境对免疫细胞的作用以及免疫细胞和癌细胞在代谢重编程控制上的主要区别。从某种意义上来说，先天免疫促进了肿瘤的发生和发展[19]。上个十年，科学家揭示了炎症和癌症之间的联系，证明了以炎症为基础的先天免疫和细胞免疫一方面可以发挥免疫监视作用，而另一方面又在癌症的发生和发展中发挥推波助澜的作用。炎症为肿瘤提供生物大分子基本原材料、能量需求和微环境，如细胞增殖所需要的生长因子、促血管新生因子等，这些分子都是促进细胞增殖、限制细胞死亡的信号，胞外基质修饰酶则发挥促进新血管的生成、癌细胞浸润和转移的作用，还有促进癌细胞转化和发展的诱导信号[28]。重要的是，炎症还在癌症发生的早期和成熟期发挥关键作用。另外，促炎过程还会释放毒性化合物，如反应性氧，从而诱导附近的细胞癌变，加速它们的恶化。这些研究结果显然促使我们不得不重新评估有关增强免疫可以抗癌、抗肿瘤的理论和预期效果。

4.2 免疫细胞与瓦氏效应

如上所述，机体所摄取和贮藏的营养优先保证免疫系统的运行，也就是说，在不缺少营养的条件下一般不会产生免疫缺陷。但是当营养过剩，并造成存储上的巨大负担而导致肥胖的时候，免疫系统只有5 条路可走：1）任由肥胖发展；2）通过锻炼或体力劳动消耗过度的营养；3）直接通过血糖、尿糖排出，而发展为糖尿病；4）激活细胞繁殖导致自身免疫性疾病；5）刺激细胞无限度增殖，导致癌症。营养过度可以在多个层面上激活免疫，而过强的免疫会导致多种疾病。有关研究主要集中在如下几个方面。

4.2.1 T细胞激活和增殖依赖于有氧糖酵解

作为在获得性免疫应答中发挥中心作用的T淋巴细胞往往较快地对入侵的病原体作出响应[29]。该响应过程具有几个时期，第1个时期是启动细胞繁殖，接着是大量克隆扩增和分化期，再接下来就进入了缩减或死亡期，最后是保持免疫记忆期[30]。T细胞在这些不同的时期和代谢机制相互配合[31]。在启动细胞繁殖期，T细胞经历一个激活并诱导代谢重编程的过程，从原态T细胞的脂肪酸β-氧化切换到激活状态，亦即T细胞的糖酵解、戊糖磷酸化和谷氨酰胺分解途径[32]。接着，激活的T细胞便开始增殖，此时，细胞启动的转录程序有明显区别，依赖于不同的因果关系（主要是细胞因子或其他信号分子），进入不同的功能细胞亚群，这些不同的T细胞亚群决定了免疫应答的性质：CD8+T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞，主要用来消灭入侵的病原体或被感染的细胞；CD4+T细胞分化为调节性T细胞，主要用来抑制过度和失控的免疫应答；原态T细胞（Th0）分化为辅助性T细胞亚群，分别为Th1、Th2或Th17亚群，从而选择性启动细胞或体液免疫应答[33]。当清除病原体之后，之前大量克隆扩增和分化的T细胞则进入快速收缩和凋亡期。留下来的抗原特异性T细胞则形成记忆性T细胞，并一直保持这种记忆状态以便相同的病原体再次入侵时可以作出快速增殖和应答[34]。在这些细胞亚群中，调节性T细胞和记忆性T细胞主要依赖于脂肪酸的β-氧化提供能量，而细胞毒性T淋巴细胞和效应T细胞则维持高有氧糖酵解和谷氨酰胺分解活性[35]。在T细胞被激活后，细胞通过代谢重编程为细胞繁殖和生长提供碳骨架和能量（包括ATP和GTP）。CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+效应性T细胞都保持高有氧糖酵解活性，而CD8+记忆性T细胞和CD4+调节性T细胞则转变为依赖于脂肪酸的β-氧化提供能量支持。

值得关注的是，这些代谢重编程过程的精确控制主要是依赖于基因的表达和调控，还是依赖于代谢中间化合物？从逻辑上可以推断，快速反应机制应该依赖于代谢中间化合物，缓慢的切换则应该主要依赖于基因的表达与调控。从信号通路的角度，一磷酸腺苷激酶和雷帕霉素靶蛋白复合物1配合细胞内氨基酸、ATP和GTP的传感作用，这个过程涉及到细胞自吞噬调节、蛋白质翻译调控和缺氧诱导因子，这显然是代谢重编程控制的重要校验点。丝氨酸、苏氨酸激酶（缺少氨基酸营养）代表了氨基酸供应的校验点，直接控制蛋白质翻译。由色氨酸衍生的代谢产物犬尿氨酸也可以作为芳香烃受体的内源性配基，与缺氧诱导因子相互作用，协同指导Th17细胞的分化。乙酰辅酶A作为一种携带高能硫酯键的重要代谢中间物，既是糖代谢进入三羧酸循环的关键化合物，又作为脂肪酸分解产物，还作为脂肪酸、胆固醇的前体直接参与肝脏X受体的激活作用，通过乙酰化组蛋白或转录因子调节表观遗传修饰，同时作为一种NAD依赖型脱乙酰化酶-Sirt1可以通过修饰叉头蛋白Foxp3抑制调节性T细胞的分化。二磷酸腺苷核糖多聚酶（poly adenosine diphosphate ribose polymerase，PARP）-1，也是一种依赖NAD的酶，依然与Sirt1相互作用，从而作为NAD的校验点。最后，糖酵解途径的丙酮酸激酶M2可能用磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）作为磷酸供体来修饰STAT3，发挥潜在的激活作用，并作为对应PEP和尼克酰胺单核苷酸浓度的校验点。有关免疫系统的代谢校验点功能的研究还是一个全新的领域。代谢中间物作为“传感器”及“换能器”，实际上依赖于代谢网络调节发挥信号传递中校验点的功能，这可能代表了代谢校验点和信号传递途径之间的交叉控制和基本特点。不同代谢校验点与其他应激介导的校验点可能还会有另外的信号控制节点。为了更充分地理解代谢校验点的复杂性，当然需要新技术和新方法的介入。这些技术包括：小分子原位定量测定技术、活细胞胞内代谢物成像技术、活细胞荧光传感技术[36]、代谢物受体传感技术等。

4.2.2 B细胞激活和增殖对有氧糖酵解的依赖性

一般来说，细胞可以降解大分子物质，如蛋白质、脂肪和糖类，从而变成可以利用的基本原料——氨基酸、脂肪酸和单糖。同样，细胞可以通过分解这些物质进入三羧酸循环和氧化磷酸化为其提供ATP、GTP。作为中心代谢途径，既是合成代谢原材料的提供途径，也是分解代谢供能途径，所以它是合成和分解代谢平衡的关键。近年来，很多科学家都对免疫代谢的概念密切关注，因为免疫激活和应答过程必须通过代谢做物质和能量支撑，而且机体中的能量积累过度，也会激活免疫应答，造成自身免疫性疾病和糖尿病的发生，同时启动免疫细胞的代谢重编程[2,27]。在T细胞和先天免疫细胞免疫代谢方面的研究已有报道[37]，但是有关B细胞的免疫代谢仍然研究较少，特别是有关B细胞分化成可以分泌抗体的浆细胞的过程是否会依赖于代谢重编程方面的报道更少。最近，Kunisawa等[38]对肠道中B细胞分化过程中代谢网络的变化进行了系统研究，发现在浆细胞中，葡萄糖被代谢进入线粒体内并转化为谷氨酸盐，说明实际上，增加其葡萄糖吸收和利用水平的目的是通过三羧酸循环中的部分途径合成谷氨酸、延胡索酸和苹果酸，从而为B细胞增殖和免疫应答提供碳骨架；与此同时，他们还揭示了VB1和B细胞分化成分泌免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A的浆细胞在免疫代谢上的相关作用。在B细胞分化为分泌IgA的浆细胞的过程中，伴随着转录因子硫胺素转运体（thiamin transporter，THTR-1）表达的减少和VB1依赖性的丢失，已有研究证明高浓度的葡萄糖处理可以减少THTR-1的表达[39]。因此，分泌IgA的浆细胞表现出高葡萄糖吸收可能正是依赖于THTR-1的下调，从而不再依赖于VB1。

4.3 自吞噬与过度营养

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是联系自吞噬、营养状态和环境的关键。mTOR1根据细胞内外的营养，特别是氨基酸营养情况来决定细胞生长还是自吞噬[40]。胰岛素受体的刺激可以导致磷酸肌醇-3激酶（phosphatidylinositiol-3 kinase，PI3K）的激活，接着它通过磷酸化蛋白激酶B，继而激活下游的mTOR1。需要强调的是，PI3K对自吞噬的作用依赖于该激酶的种类，例如，Ⅰ类PI3K通过诱导自噬基因beclin-1激活自吞噬[41]。激活的mTOR1则可以通过一系列的机制抑制自吞噬。mTOR1可以使Atg13和ULK1/2磷酸化，然后它又作为自吞噬的成分启动UNC-5样自吞噬激活复合物的形成[42]。mTOR1也可以使Atg14L磷酸化，并对相关的PI3K3-VPS34发挥抑制作用，最后mTOR1磷酸化自噬基因beclin-1调节因子-1（autophagy/beclin-regulator 1，AMBRA1）[43]。mTOR以这种方式激活细胞信号传递，从而控制细胞即时传感环境中的营养丰度是否适合细胞生长，如果营养不能满足细胞生长（增殖）的要求就会激活自吞噬或自消化，可见这一过程实质上就是对能量（ATP、GTP）产生、合成与分解代谢的传感和控制[44]。相对来说，在饥饿的条件下，细胞处于营养、生长因子、中间代谢物贫乏状态，细胞膜上的营养传感受体胞外结构域无法传感到营养成分，于是不能通过胞内结构域激活胞内信号传递，也就不能激活mTOR1，Atg1激酶活性就会去阻遏，并因此激活细胞的自吞噬活性，从而使机体处于节俭和自救状态。该途径对细胞代谢的重要作用尤其体现在对种质的保藏方面，如对秀丽线虫的研究发现，饥饿可以通过自吞噬延长整体生存时间，延缓细胞的衰老[45]。已经有研究报道了GPCR超家族成员的味觉、嗅觉传感受体是最主要的碳源、氮源营养传感受体，控制着营养的摄入、消化、吸收和贮藏，根据它们所能传感的营养丰度可以调节上述胞内信号途径，在营养丰富时激活mTOR，抑制自吞噬，激活胰岛β-细胞合成与分泌胰岛素，以便储存这些营养；在营养贫乏（饥饿）时，抑制mTOR，激活自吞噬作用，使机体进入节俭自救的状态，同时减少胰岛素的合成与分泌[46]。总之，这些研究结果表明营养丰富时机体启动营养摄取、消化、吸收和贮藏机制；相反，营养低下可以减少胰岛素的诱导和分泌，从而促进长寿、延缓衰老、防止营养过度所引起的疾病。

4.4 炎症和糖尿病与代谢

机体在受到病原体入侵、损伤或发病时就会通过炎症细胞因子的合成与分泌来激活先天和获得性免疫，以便尽快消灭病原体、修复损伤、消除疾病。这个过程需要通过提高细胞活性、激活免疫细胞增殖、提高体温和循环系统的运输能力等来实现，是一个耗能过程。与此同时，免疫细胞活化与增殖需要大量的原料、能量和碳骨架，也就是依赖于机体增加合成代谢以满足免疫细胞增殖的需求，同时增加分解代谢以满足机体对碳骨架和能量的需求。从代谢的角度看，发炎和激活免疫应答的过程需要抑制和减少胰岛素的合成与分泌，降低胰岛素的作用（通过胰岛素抵抗）。在正常情况下，当机体清除病因后就会通过抗炎症的细胞因子抑制炎症作用，解除胰岛素抵抗，使机体恢复正常代谢状态[47]。但是，当机体储存的营养超过极限时，也就是过度肥胖时，也会为机体传递激活上述发炎信号过程。和正常情况不同的是，这个过程并没有需要清除的病原体、损伤等病因。换言之，炎症的唯一原因就是营养过剩，当然其目的也是要消除这些过剩的营养。从代谢的角度说，动用和消除营养的过程需要通过胰高血糖素等激素的作用，同时需要抑制胰岛素的合成与分泌，对已有的胰岛素也要抑制其通过受体所进行的促进营养储存作用。显然，如果不能通过体力劳动和锻炼或细胞增殖和分解代谢消除过度营养，唯一的可能就是通过血糖和尿糖排出体外，也就是说，糖尿病成了消除过度营养的唯一途径。从免疫代谢的角度来分析，当营养过度时会激活免疫细胞合成，释放炎症细胞因子或激素，提高机体清除和消耗过度营养，通过降低胰岛素分泌，提高胰岛素抵抗，从而提高血糖和尿糖水平。

4.5 炎症与癌症

从免疫代谢的角度来分析，消除营养过度积累的另一条途径就是增加机体对这些营养的分解和应用，也就是激活细胞增殖，这个过程需要代谢重编程才能实现。但是对一个成熟个体来说，具有代谢重编程能力的细胞只有免疫细胞、干细胞或者癌细胞。而免疫细胞作为机体的防御和监视系统，具有一套完整的启动、动员和调动储存营养的能力，但是早期的癌细胞却没有这种能力，于是只能利用免疫系统所诱发的炎症作用[29]。换言之，炎症是癌细胞得以大规模发展的重要途径。已经有越来越多的研究结果证明，炎症是启动细胞进行有氧糖酵解和瓦氏效应的重要条件。从营养储存和使用的角度分析，细胞增殖是快速消除过度营养的另一条重要途径。免疫系统，如M1细胞所发出炎症信号的目的就是传递营养过剩、激活营养消费的信号，但激活免疫系统的瓦氏效应还可以恢复到正常状态，而激活癌细胞的瓦氏效应则不能回到正常代谢状态。因此，从本质上来说，癌症实质上是消除过度营养的途径之一，所以大多数癌症表现出很多和糖尿病共同的特征[28]。

5 营养及其代谢控制

营养是代谢的基础，而代谢则是一切生命活动的基础。从单细胞直到高等动物，营养的摄取、消化、吸收、储存和利用都需要进行定性和定量化管控，才能保证其生存和繁衍。但需要强调的是，营养的传感、摄取、消化、吸收和储存是一个协调的整体，必定存在一个科学严密的控制过程。例如，摄食量受消化能力的控制，消化能力受吸收能力的控制，吸收能力受贮藏能力的控制，各个环节共同控制进食、吸收和贮藏量。其中的任何一个环节出现问题都会导致疾病。显然，这是和机体营养消费完全相反的过程。机体动员、分解代谢或转化这些储存的营养依赖于生理和生命活动的需要。例如营养传感和吸收往往通过刺激胰岛素的分泌，以便随时以糖原的形式储存在肝脏和肌肉中，与此同时，胰岛素还可以促进分解代谢，将其转化为脂肪酸储存在皮下或其他脂肪组织中[47]。而动员肝糖原或肌糖原用于生理或生命活动则必须抑制胰岛素的分泌和作用。

5.1 营养传感与免疫调节

研究表明，负责营养传感的受体就是味觉受体：甜味负责传感碳源，如糖类，由T1R2和T1R3形成异二聚体传感；而负责鲜味传感的是氮源，如氨基酸、核苷酸类，由T1R1和T1R3传感；负责脂肪酸等能量物质传感的则是GPR120，表现出“香味”，它们都属于GPCRs。当摄取的营养超过消化和吸收能力时，“愉悦”的味道即逐渐消失，被“苦、酸、腻”等不适的味觉感受取代，这也进一步说明摄食不仅受饱腹感、食欲控制，也受代谢与内分泌的控制。例如在进食脂肪酸过程中，开始表现为愉快的香味，但是一旦肠道里出现游离的脂肪酸，就表明所摄取的脂肪酸已经达到肠道吸收的极限，便促使感觉由愉快的香味转变为油腻感[48]。近20年来的研究发现，这些味觉受体在胃肠道中普遍存在[48]。不过在胃肠系统中的这些营养传感受体主要通过胞内信号传导进行代谢与内分泌控制。GPCRs的结构、功能和信号途径一直是科学家关注的焦点。GPCRs在和配体结合时激活其胞内结构域，胞内结构域再与由GTP和二磷酸鸟苷（guanosine diphosphate，GDP）交换，提供激活能量的G-蛋白偶联，进一步通过激活腺苷环化酶和磷酸激酶，启动多条信号途径向细胞核传递信号。3’,5’-磷酸环腺苷是糖代谢调节最重要的第二信使，在微生物细胞里用来传感碳源，而GTP及其不同的磷酸化形式则是调控氨基酸代谢、核苷酸代谢和蛋白质合成与分解等的重要化合物和第二信使；而GTP的衍生物pp（p）Gpp在原核细胞中亦被作为氮饥饿信号。磷酸激酶和肌醇磷酸化途径则控制脂肪酸合成与分解代谢。关于受体如何控制基因表达、代谢与内分泌信号途径已经进行了大量研究，但是机体的代谢调节必须通过代谢网络中多种酶的表达和活性控制才能实现，所以从逻辑上分析，这需要弄清楚营养传感和代谢调控之间的因果关系。不断积累的研究成果表明，食物中的各种营养和非营养成分几乎都可以通过和胃肠道中的多种受体相互作用，改变肠黏膜系统分泌激素（如肠激素）、细胞因子和趋化因子，这些信号成分可能正是通过循环系统传递信号，实现机体整体的信息交流，从而调节和控制机体的能量、物质代谢与交流主体信号。换言之，细胞因子、趋化因子作为免疫系统最重要的信号分子，不仅控制着免疫系统和免疫活性，同时也控制着整个机体的代谢与内分泌网络。有证据表明，炎症细胞因子可以激活细胞对葡萄糖的动员、运输和利用，从而激活以有氧糖酵解为主要特征的瓦氏效应，而抗炎症的细胞因子则会降低这个过程，以防止过度的免疫应答[49]。显然这正是免疫代谢被适时提出，并很快吸引了众多科学家关注的重要原因。值得强调的是，当营养积累达到机体所能容忍的极限时，过度积累的营养也正是通过刺激免疫细胞，如脂肪组织中的M1细胞分泌炎症细胞因子，激活机体的有氧糖酵解来促使这些营养尽快消耗；过度积累的营养也会诱发过度的免疫应答，引发自身免疫性疾病；或者抑制胰岛素的合成与分泌，促进胰岛素抵抗，以便使葡萄糖通过循环系统和泌尿系统直接排出，引发糖尿病；亦或引发细胞代谢重编程和无限制增殖，促使癌症发生。

5.2 细胞因子对代谢网络的调节作用

不论是先天免疫还是获得性免疫激活、发挥免疫效应和免疫调节作用都依赖于细胞因子的分泌及其与相应受体的作用。细胞因子在免疫细胞和非免疫细胞之间所形成的网络也被称为细胞因子网络。然而，作为蛋白分子的细胞因子之间并没有直接的相互作用，只能通过携带相应受体的细胞形成互作网络，这个网络更应该称为细胞之间的通讯网络[50]。大量研究，特别是免疫代谢研究结果证明，这些细胞因子与代谢之间有密不可分的联系[2]。虽然细胞因子的代谢调节作用相当复杂，但是整体上说，促进先天免疫和细胞免疫的细胞因子，亦即炎症细胞因子主要是促进整体的分解代谢，以便使免疫细胞获得适当的能量（ATP、GTP）、细胞增殖所需要的碳骨架、细胞膜的主要组成分子——脂肪酸和生物合成所需要的还原力（NADH、NADPH）等。换言之，免疫细胞的激活和增殖需要在整体上促进分解代谢，而自身则需要有氧糖酵解、生物大分子和细胞构件的合成[51]。TNF-α、IL-6、IL-1β、趋化因子CCL2和C反应蛋白等促炎细胞因子含量升高，促进有氧糖酵解作用，从而促进免疫细胞增殖；而IL-10、IL-4、IL-13、转化生长因子2和IL-1受体拮抗剂等抗炎症细胞因子则可以降低整体的分解代谢水平，促进合成代谢，使免疫细胞不再依赖于有氧糖酵解，恢复正常免疫状态[52]。而这些促炎细胞因子也在癌症发生中发挥同样的作用，促进机体整体的分解代谢水平，以保证肿瘤细胞通过有氧糖酵解提供自身繁殖所需要的能量、还原力、碳骨架和脂肪酸合成。但是，肿瘤细胞却不能像免疫细胞那样，可以在消除病因之后，恢复正常代谢状态，而是一直将以氧糖酵解为基础的瓦氏效应进行到底。可见，探索既可以激活免疫细胞活性，又不以激活有氧糖酵解为代价的治疗方法才是当务之急，但如果有氧糖酵解是细胞增殖的必由之路，那么如何绕过有氧糖酵解而实现免疫细胞增殖就成了最大的问题。

另一个值得探讨的科学问题是细胞因子作为中小分子质量可溶性蛋白，如何对代谢发挥调节作用？因为代谢途径是在多种酶的催化和调节下进行的，而酶的快速调节主要取决于代谢中间产物对酶活性的调节。没有任何直接证据可以证明细胞因子直接影响酶的活性，一种可能的机制是这些细胞因子通过和相应受体互作，引起靶细胞信号通路和传递上的变化，从而通过对酶基因启动子上的核小体进行修饰，或者对信号分子、负责细胞信号传递的接头分子或转录因子的激活或抑制发挥代谢调节作用[53-54]。幸运的是，磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化蛋白组学等方法的建立和生物信息学分析工具为这些研究提供了有力手段。强烈建议开展这方面的研究工作，因为这将成为预防和治疗现代代谢综合征以及癌症的重要途径、方法和技术。

5.3 中间代谢产物的免疫代谢调节作用

代谢信号反映了细胞的营养环境和细胞内的代谢状态，这些信号主要是代谢途径中的关键代谢中间物或重要产物，如ATP、NAD+、NADP+、乙酰辅酶A和反应性氧。这些信号物质不同于第二信使，如环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷和磷酸肌醇，它们并不属于基本信号成分，但却是反映代谢产物浓度的定量信号。这些信号的传感同时作为代谢校验节点，控制下游的代谢途径，是细胞生理状态的典型代表。著名的酶动力学常数——米氏常数正是酶依赖这些底物对代谢网络发挥调节和营养传感作用的基础。然而，这些方面的直接证据还处于空缺状态，目前的问题是很难对这些代谢中间物做出即时的定量化评价，而且关于这些代谢物如何实现细胞间的能量和物质交流和协同控制的研究尚无实质性进展。单细胞生物，如酵母菌主要是通过细胞表面的受体和运载体来实现营养传感[55]，细胞针对环境营养情况引发一系列的胞内信号途径的改变，通过调节与这些底物相应酶的表达和活性来控制代谢网络。虽然可能在高等动、植物中也有相似的传感代谢物状态，介导信号传递，但是至今仍然缺少直接的证据[29]，因为受体和配体（配基），特别是有关代谢的中间化合物、基本营养成分和受体的互作动力学研究依然有很多技术和方法上的限制。

近年来，蛋白质乙酰化作为一个代谢校验节点引起了众多科学家的关注。有证据表明，乙酰辅酶A和NAD+对多种信号分子，特别是核小体，所进行的乙酰化修饰可以用来传递机体能量营养的状态[56]，构成细胞代谢调节的重要校验节点。乙酰辅酶A作为糖和脂肪酸代谢的交叉点，是细胞能量状态的主要信号分子。当机体能量物质充足甚至过度积累时，即产生乙酰辅酶A的积累。与此同时，糖酵解和三羧酸循环所产生的NADH需要将脱出来的氢和电子，通过线粒体的氧化呼吸链交给氧来实现氧化还原平衡。相应的乙酰化和组蛋白脱乙酰基酶也正是通过这2 种代谢中间物作为底物来对细胞信号物质和核小体进行修饰调节[57-58]。蛋白质乙酰化修饰发生在胞浆中蛋白生物合成之后，对细胞产生重要的生理或病理作用[59]。蛋白质中赖氨酸残基的ε-氨基侧链的乙酰化或脱乙酰化是一个激活或抑制多种生理和代谢的信号，由乙酰转移酶或脱乙酰基酶催化，例如组蛋白酰基转移酶和组蛋白脱乙酰基酶等。当乙酰辅酶A和NADH积累时，细胞处于能量过剩状态，信号分子和组蛋白被乙酰化，激活并增强相应的代谢途径，促进这些能量物质的代谢和使用，当乙酰辅酶A缺少，NAD+积累时，向细胞传递能量饥饿信号，细胞通过脱乙酰化关闭相应代谢途径中酶的转录与表达。已经有证据表明，在T细胞被激活后，PARP-1活性增加，调节转录因子活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）水平[60]，提高PARP-1的活性又可以通过竞争细胞的NAD+来激活组蛋白脱乙酰基酶。而绝大多数蛋白激酶依赖于ATP或GTP提供能量，ATP、GTP则直接反映了细胞的能量状态[61]。

核受体也是介导代谢的重要校验节点。核受体超家族是一组转录因子，在T细胞代谢和免疫调节中发挥关键作用。很多内源性配体都是中间代谢物，因此这些中间代谢物作为信号成分可能对T细胞的免疫应答发挥调节作用。例如，很多内源性代谢中间物和外源性植物化合物可能通过芳香族受体（the aryl hydrocarbon receptor，AhR）发挥作用，例如Th17和调节性T细胞的活性调节[62-63]。肝X受体（liver X receptor，LXR）作为另一个核受体成员，在脂和胆固醇代谢中发挥重要作用[64]。胆固醇的衍生物——羟固醇代表一组内源性配基，通过LXR发挥反馈调节作用[65]。此外，葡萄糖及葡萄糖-6-磷酸可以直接激活LXR，在肝脏中发挥配基作用[66]，通过LXR定量传感葡萄糖的浓度。LXR的靶基因编码转录因子SREBP-1，它可以结合AhR，然后抑制AhR驱动的IL-17基因的转录[67]。虽然还没有直接的证据，但是间接证据表明T细胞的LXR和缺氧诱导因子α可以和脱乙酰酶Sirt1通过“各种代谢中间物之间的交谈”来控制代谢。而且，Sirt1介导的脱乙酰化还可以增强LXR的功能，抑制缺氧诱导因子1的活性[68-69]。AhR、缺氧诱导因子1、LXR和Sirt1都涉及Th17和调节性T细胞的分化和调节，所以它们代表了某些内源性代谢中间物和外源性植物化合物的免疫代谢调节信号，通过受体发挥作用的途径和机制。

当机体遭受侵害时，免疫细胞需要改变其系统代谢以便作出适当应答。Balmer等[70]经过研究发现在细菌感染1 h左右，活性乙酸盐就在血清中迅速积累，而且这些活性乙酸盐的积累是CD8+T细胞记忆功能所必需的，应激使ATP驱动的柠檬酸裂合酶所生成的活性乙酸盐-乙酰辅酶A迅速增加，同时促使磷酸甘油醛脱氢酶乙酰化，从而加速糖酵解，使记忆性CD8+T细胞迅速扩增做出应答。可见免疫系统的CD8+T细胞可以直接翻译，增加糖酵解途径中的酶及其功能，直接将免疫应答和代谢系统联系在一起。

激活的巨噬细胞也需要经历代谢重编程，从而驱动其炎症表现型。Mills等[71]用脂多糖刺激小鼠，发现巨噬细胞从氧化磷酸化产生ATP转变为糖酵解，同时还提高了琥珀酸盐的水平，他们还发现琥珀酸盐在琥珀酸脱氢酶的催化下，增加了线粒体膜电位和反应性氧的合成。RNA序列分析发现这个过程伴随诱导促炎基因的表达，而琥珀酸盐的氧化抑制剂——丙二酸二甲酯则可以促进抗炎症作用。用线粒体氧化磷酸化和呼吸链解偶联剂——鱼藤酮阻断反应性氧的产生或者交替氧化酶抑制剂，便可以抑制炎症表现型，避免脂多糖所造成的炎症性伤害作用。可见，代谢途径在氧化磷酸化和有氧糖酵解两条途径之间的切换确实发生在巨噬细胞的激活过程中，而且琥珀酸盐可能构成其重要的校验节点。

5.4 免疫代谢的表观遗传记忆

糖酵解与免疫记忆表观遗传学方面的最近研究证明，巨噬细胞经刺激所产生的代谢重编程过程中涉及表观遗传改变[72-73]。这些作用也被称为“训练免疫”。免疫细胞的激活伴随有氧糖酵解基因的表达上调[74]，而且抑制有氧糖酵解可以防止先天免疫的记忆作用，说明这一代谢途径的切换在表观遗传修饰和免疫记忆中发挥重要作用。因此，有关代谢变化可以发生在表观遗传的基础上的思想似乎得到越来越多的证据支持。从生物主动适应环境和进化遗传学的角度来看，这种对代谢途径和网络控制的适应和表观遗传作用具有明显的进化优势。不过，面对越来越常见的现代生活方式症，其表观遗传作用也需要给人敲响警钟，“你是你（外）祖母吃出来的”还是有科学依据的。

6 免疫代谢必将成为食品营养与功能评价的核心

“民以食为天”所表述的实际上是所有生物生存和发展的基础，当然也是健康的基础。当前流行的代谢综合征、现代生活方式症、糖尿病、心脑血管疾病和癌症本质上都是由饮食不当所产生的，所以，“病从口入”主要就是说明吃与健康和疾病密切相关。饮食的目的是为机体提供各种营养需求，但是营养摄入、吸收超过机体储存能力时，机体就不得不启动“刺激消费”机制，于是由营养过度所造成的疾病就会多起来。免疫系统作为机体的防御系统必须得到充分保障，才能避免遭到体内外各种伤害，机体必须充分保证免疫系统的营养需求。换言之，免疫激活、细胞增殖、免疫应答都需要物质和能量代谢上的保障，依赖于营养代谢与内分泌信号调节系统。当机体营养过剩，并达到自身储存的极限时，就不得不刺激细胞，特别是免疫细胞消费，同时抑制继续储存（胰岛素抵抗），将营养直接排出（糖尿病），或者激活细胞繁殖（过度免疫或癌症发生与发展），当然也可以继续容忍营养积累（肥胖或心脑血管疾病）。更重要的是，虽然免疫系统的确可以发挥免疫监视作用，但是当它们面对营养过度积累所造成的疾病时，就会造成炎症和自身免疫性疾病。从这个角度来看，现代生活方式症主要是不当的饮食和生活方式所造成的。“解铃还须系铃人”，免疫代谢应该成为食品营养与功能评价的核心。

6.1 食品不止提供营养

食品的主要功能当然是提供营养，包括提供大营养和微量营养。但是我国的营卫理论以及近年来大量的国内、外研究结果表明食品不仅提供营养，还起到调节机体代谢、内分泌、免疫等作用[2]，这其实也是中医药的理论基础。例如，来自水果和蔬菜的多种植物化合物本身并不能为机体提供任何营养成分（碳、氮和能源物质），但可以调节机体的代谢、免疫和内分泌。换言之，食品，特别是植物性食品除具有营养功能之外还具有代谢和免疫调节功能。在普遍营养过剩的年代，这些本来并非“营养”提供者的功能，恰恰是食品功能评价中值得高度重视和研究的领域。

6.2 食品主要通过消化道调节机体的免疫代谢和内分泌网络

在食品功能性评价方面所发表的文章中有很大一部分进行的是体外实验，而这些体外研究主要是沿用医药领域的研究方法和技术路线，来自体内的实验大多数又是通过相应的致病动物模型做出的，目前仍缺少对食品功能性成分与肠黏膜免疫、代谢和内分泌相关受体系统互作的研究。虽然近年来发表了诸多高影响因子的有关肠道微生态和饮食关系的论文，但是这些微生态因素如何影响体内的代谢、免疫、神经和内分泌系统仍然是不可回避的问题。已经有大量研究结果发现，肠道是高等动物机体最大的内分泌系统，肠道中所产生的肠激素实际上正是肠到脑[75]、肠到肝[76]、肠到肾[77]、肠到肺[78]和肠到生殖系统的轴中心[79]。肠道相关淋巴组织还是机体最大的淋巴组织，大多数免疫细胞都集中在肠系淋巴组织、淋巴结和肠上皮微皱褶细胞、派尔集合淋巴结内，并在这里激活，进入胸导管、循环系统，然后再归巢到这里[80]。食品必须通过饮食进入消化道，通过消化道进行吸收和贮藏，所以消化道理所当然地构成机体严格的免疫代谢和内分泌控制系统，不仅控制大脑，也控制着五脏六腑。可见，食物中的各种营养和功能成分与消化道系统的细胞、受体之间相互作用及其所传递的代谢、免疫及内分泌信号理应成为功能性食品评价的核心和焦点。

6.3 循环系统是机体物质、能量和信息交流的基础

很多非营养成分，包括植物化合物、可食性纤维素、多糖等都不可能直接进入体内和循环系统发挥作用。本实验室对酸枣仁皂苷A的系列研究表明，其发挥改善睡眠的作用并不是通过循环系统进入大脑，而主要是通过和肠黏膜系统互作，引发肠道系统分泌并发送细胞信号，然后经循环系统进入大脑发挥作用[81]。虽然也有1%左右的酸枣仁皂苷A的确可以进入循环系统，但是它们会很快被代谢并排出体外。本实验室经过十多年的研究，已经充分证明多数非营养的功能性成分都是通过和胃肠黏膜系统相互作用，分泌各种不同的信号分子，主要是细胞因子、趋化因子和激素至循环系统，通过循环系统形成机体各器官、组织和细胞之间的物质、能量和信息交流，从而发挥对整个机体的免疫、代谢、生理、神经和内分泌调节作用，这其实也正是代谢免疫的基础。通过采集外周血样获得食品或药物经过胃肠系统对机体所产生的免疫代谢调节作用全部信息是一条新的思路，这种方法和思路可以代替通过动物模型来评价人类食品与健康的关系，因为没有任何一种动物的饮食结构和人一样。更重要的是，不应该通过食品或其有效成分对癌细胞系、致病动物模型的作用来推测和评价食品对人类的功能，因为只要2～3 mL静脉血即可获得的人体功能信息，不会给人造成任何伤害，为什么反而通过动物来推测人呢？正如“动物的目的是为了人，而人的本身就是目的”。

6.4 免疫代谢研究的关键在于定量化

定量化是由“潜科学”进入“成熟科学”的必由之路和重要标志，也是作为“可证伪性”科学命题的基本条件。但是在目前的免疫代谢研究中，大多处于定性而不是定量化研究。众所周知，免疫是一把双刃剑，过低会造成反复感染，而过高则可能引发自身免疫性疾病。在治疗癌症方面，免疫同样存在双重作用，过低会增加癌变的风险，而过高又会在癌症发生和发展中产生推波助澜的作用。免疫代谢概念的提出，更把这些问题推向前沿、焦点和核心地位。免疫细胞的激活、调节、效应和记忆与癌细胞具有相似的代谢特性，都需要进行有氧糖酵解并大量吸收利用葡萄糖，并依赖各种营养实现自身繁殖和细胞活性。这里关键是一个“度”的问题，很显然，“度”就是需要定量化。要解决免疫活性的定量化问题，需要对炎症和抗炎症作用、先天免疫和获得性免疫进行定量化分析与研究。然而免疫系统是由免疫细胞之间及其与非免疫细胞之间所形成的通讯网络，其引发、应答和调节都是非线性的复杂系统。随着时代和新技术的发展，尤其是互联网技术的爆炸式发展，给包括生命科学在内的几乎所有学科带来了一个全新的思路。本实验室从2006年发表“食品是如何通过细胞因子网络控制人类健康的（Ⅰ、Ⅱ）”[82-83]以来，一直致力于通过细胞间无线通讯网络来探讨不同食品的免疫调节作用的定量化方法，积累了不少的研究成果[84-87]。与此同时，利用细胞因子通过受体在细胞间所形成的网络进行免疫系统定量化分析的文章也正在得到相关学科领域的广泛关注[88-89]。这些研究必将加快免疫调节作用的定量化、系统化分析进程。代谢的网络特性是显而易见的，所以早就引起了众多一流科学家的关注。但是如上所述，免疫代谢不仅仅是一个细胞内的代谢网络，更重要的是在细胞间通过物质和能量代谢所形成的流通和交换网络。可惜有关代谢网络的研究大多聚焦于细胞内，缺少由循环系统在细胞、组织和器官之间所形成的代谢网络的研究。本实验室从2003年起一直致力于代谢网络通量控制研究，先后进行了从瑞士乳杆菌一直到人类中心代谢途径的通量控制分析，已经成功实现了通过采集5 mL外周血定量化检测食用不同食品后对机体循环系统代谢网络的调节作用。这种对代谢网络通量的定量化描述与中国人所积累的温、凉、寒、热、平经验（属性）完全吻合[90-91]。

显然，中医药和食品的阴、阳与免疫调节密切相关，而温、凉、寒、热、平属性则与代谢密切相关。免疫代谢正是中医药和食品“阴、阳”和“属性”的现代化描述与归纳。预期免疫与代谢的定量化研究将不仅为免疫代谢提供理论支持，也必然会促进中医药食品理论的现代科学基础揭秘。

6.5 食品功能的免疫代谢评价或可形成新的热门研究领域

免疫代谢概念的归纳和提出，很快在生命科学领域产生了巨大反响。著名的Cell杂志专门为此选编了多篇代表性论文，作为《代谢免疫》论文集在网上宣传和共享，并设置了相关的专题和栏目。在食品科学领域，已经积累了大量有关食品功能性成分免疫和代谢功能评价的研究，这也是有目共睹的事实。可以预见，食品的免疫代谢评价可能很快形成并发展为食品科学研究新的热门领域。当然，这里所说的免疫代谢，并不仅仅是指免疫和代谢的简单“加和”，而是对免疫和代谢内在联系的深入探讨。在食品免疫调节作用评价方面一直存在“抗炎症、增强免疫力”和“增强免疫力可以治百病”的荒唐提法，“免疫代谢”概念的提出应该对澄清这些错误认识发挥重要作用。

7 食品免疫代谢研究展望

免疫代谢在提出后短暂的5 年内取得了举世瞩目的研究成果，并迅速成为有关研究领域的焦点。作为与免疫代谢相关性最大的食品科学领域，理当引起高度重视，并成为食品和营养的重要研究领域。笔者曾经发文强调，《黄帝内经•灵枢》早在2 000多年前就以“营”、“卫”理论描述了营养代谢和免疫防卫系统的关系，并指出：“人受气于谷（食品），谷入于胃，以传与肺，五脏六腑皆以受气，其清者为营（营养），浊者为卫（免疫防御系统），营在脉中，卫在脉外，营周不休，五十度而复大会，阴阳相贯，如环无端”，这准确而生动地描述了免疫与营养代谢的关系[92]。“营”即营养；“行脉中”即通过血液循环系统驱动所有细胞，包括免疫防御细胞，提供能量和物质代谢所需要的基本原料；而“卫”的本质则是免疫细胞，构成机体的防卫系统；“行脉外”，亦即在外周淋巴组织和淋巴结中循环。“卫气”在“营气”的驱动（物质和能量代谢）下“阴阳相贯，如环无端”。在这里，并不是说中国的先贤在2 000多年前就对免疫代谢有研究，而是说这些理论和思想可以从免疫代谢的角度进行阐释。不过，之所以《黄帝内经•灵枢》在数千年前就能够总结出如此接近当今学科前沿的理论，显然与中国“整体论”的哲学思想分不开。西方国家在“还原论”哲学思想指导下，创造了生命科学，特别是分子生物学的科学体系，但是当机体内免疫和代谢交织在一起时，我们必须用“整体论”的思想指导免疫代谢研究，重点揭示食品进入胃肠道，通过和胃肠黏膜系统复杂的相互作用所导致的由循环系统形成的不同细胞、组织和器官之间的信息、能量和物质交流规律。就像传统的中医药那样，经过对每一种药物或食品的免疫代谢作用进行系统的研究与分类，建立信息库，在此基础上制定疾病治疗或饮食方案，这或许是个性化医药和个性化营养的最可行，甚至是必由之路。

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On the Relationship between Food Nutrition and Immunometabolism

PANG Guangchang, CHEN Qingsen, HU Zhihe, XIE Junbo
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science,Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

A growing number of studies on food nutrition and function are concentrated on the metabolic and immunomodulatory effects, which have become the focus of diet and health research. Obesity, type 2 diabetes mellitus(T2DM), hyperlipidemia and cancer as diseases associated with modern lifestyle have become a public health problem which scientists have to face. Scientists once believed that these diseases can be overcome by immunotherapy and chemotherapy. Unfortunately they also found that the activation and reproduction of immune cells depend on glucose leading to aerobic glycolysis (Warburg effect) similarly as do diabetes and cancer. This means that when the immune system is activated, cancer cells may also be activated. Moreover, when immune cells migrate to the cancer microenvironment,immunosuppression or immune anergy may occur. Apparently, immune activity is closely related to cellular signal transduction and metabolism, both of which experience a nutrient sensing-dependent metabolic reprogramming and aerobic glycolysis. Therefore, scientists def i ne the term “immunometabolism” to describe the metabolic reprogramming of immune cells upon activation, aiming to fi nd the control mechanism and inner linkage between Warburg effect and immune cell activity and further to seek a new avenue for the prevention and treatment of these diseases. In this review, we focus on immunometabolism and future prospects of functional food and nutrition.

immunometabolism; functional food; nutrition; modern lifestyle-related diseases; Warburg effect; metabolic reprogramming

10.7506/spkx1002-6630-201801001

R151.41

A

1002-6630（2018）01-0001-15

庞广昌, 陈庆森, 胡志和, 等. 食品营养与免疫代谢关系研究进展[J]. 食品科学, 2018, 39(1): 1-15.

10.7506/spkx1002-6630-201801001. http://www.spkx.net.cn

PANG Guangchang, CHEN Qingsen, HU Zhihe, et al. On the relationship between food nutrition and immunometabolism[J]. Food Science, 2018, 39(1): 1-15. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201801001. http://www.spkx.net.cn

2017-07-16

国家自然科学基金面上项目（31671857；31371773）

庞广昌（1956—），男，教授，博士，研究方向为细胞通讯网络、代谢网络、免疫和受体传感器。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn