维生素D对肥胖症孕妇妊娠期糖尿病的防治作用及妊娠结局的影响

周海仙 梁辉标 许群

[摘要] 目的 探讨维生素D（vitamin D，VitD）对肥胖症孕妇妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的防治作用及妊娠结局的影响。 方法 选择本院肥胖症孕妇120例，随机分为实验组与对照组，每組60例，实验组于孕16～20周开始每日口服1粒VitD滴剂胶囊400 IU，比较两组孕妇干预前后25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]、甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）、血钙（serum calcium，Ca）、血磷（Serium inorganic phosphorus，P）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、身体质量指数（body mass index， BMI）等临床相关指标及妊娠期糖尿病发生情况、妊娠结局情况。 结果 治疗后实验组25（OH）D、血清Ca较前有显著升高，PTH显著下降（P<0.01）；与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）。实验组妊娠期糖尿病的发生率、难产率及新生儿并发症发生率皆低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。分析发现新生儿脐血中25（OH）D水平与母体25（OH）D 水平存在正相关，差异具有统计学意义（P<0.01）。 结论 通过改善肥胖症孕妇的低VitD状态，可降低妊娠期糖尿病的发生，并改善妊娠结局；新生儿25（OH）D水平与孕妇呈显著正相关，孕期积极补充维生素D，是新生儿健康支持的重要措施。

[关键词] 维生素D；妊娠期糖尿病；胰岛素抵抗；妊娠结局

[中图分类号] R173.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）06-0045-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of vitamin D on the prevention and treatment of gestational diabetes mellitus and pregnancy outcome in obese pregnant women. Methods 120 obese pregnant women in our hospital were selected and randomly divided into experimental group and control group， with 60 cases in each group. The experimental group was given oral administration of 1 capsule of VitD 400 IU daily from 16-20 weeks of gestation. The correlated clinical indexes including 25-hydroxyvitamin D， parathyroid hormone，serum calcium，serium inorganic phosphorus， glycosylated hemoglobin， and body mass index， the occurrence of gestational diabetes mellitus and the pregnancy outcome between the two groups before and after intervention were compared. Results After treatment， the levels of 25（OH） D and serum Ca in experimental group were significantly increased and PTH was significantly decreased（P<0.01）， and there was significant difference between the experimental group and the control group（P<0.01）. The incidences of gestational diabetes mellitus， refractory birth rate and neonatal complications in the experimental group were lower than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Analysis showed that there was a positive correlation between 25（OH） D level in neonatal umbilical cord blood and 25（OH）D level in maternal serum， with statistical significance（P<0.01）. Conclusion The occurrence of gestational diabetes can be reduced and the pregnancy outcome can be improved by improving the low vitamin D status of obese pregnant women. The level of 25（OH）D in neonates is significantly and positively correlated with that of the pregnant women. Active supplementation of vitamin D during pregnancy is an important measure of neonatal health support.

[Key words] Vitamin D； Gestational diabetes mellitus； Insulin resistance； Pregnancy outcome

随着经济的快速发展物质生活水平越来越高，肥胖和糖尿病患病率在全球范围内不断增加，导致妊娠期糖尿病的發病率也呈逐年上升势态，它严重威胁母婴健康，甚至危及围产儿生命。如何预防和监测其发生成为产科医生和新生儿科医生共同面临的问题。维生素D作为妊娠期糖尿病的影响因子已成为近年来研究的新领域和研究热点，日益受到重视。有研究发现，维生素D对胰腺中的胰岛具有保护作用，能提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[1]，补充维生素D是否能预防妊娠期糖尿病的发生并改善妊娠结局善无定论，本研究选取了本院定期产前检查的肥胖症孕妇作为研究对象，检测不同时期的维生素D水平，以了解维生素D对肥胖症孕妇妊娠期糖尿病的防治作用及妊娠结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年9月～2017年8月于我院进行定期产检孕妇120例，随机分为试验组和对照组，各60例。所有产妇均知情同意，并签署知情同意书。

纳入标准：年龄均在18～35岁周岁，且初产、单胎产妇；妊娠周数16～20周；孕前为肥胖症，BMI均>28 kg/m2；血清25（OH）D检查<30 ng/mL，考虑维生素D缺乏。

排除标准：糖尿病合并妊娠，阳性家族史；有严重高血压、心脑血管疾病、肝肾功能不全及其他内分泌疾病者；近6个月服用维生素D及钙剂、影响胰岛素分泌及敏感性的药物者[2]。两组一般资料比较差异，均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 实验方法

对所有观察对象在孕期产前检查时都进行健康宣教和饮食运动指导。在其知情同意情况下，实验组于孕16～20周开始口服VitD滴剂胶囊400 IU（1粒），每日1次。分别于治疗前及分娩后抽取母体空腹肘静脉血各4 mL，并于分娩后抽取胎儿脐静脉血4 mL。静置30 min，2 h内4000 rpm离心10 min，吸取血清或血浆8℃冰箱冷藏待测，所有标本均无溶血现象，为正常标本，抽血差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 诊断标准

妊娠期糖尿病诊断标准和方法如下[3]：妊娠24～28周FPG≥5.1 mmol/L，可以直接诊断为GDM；FPG<5.1 mmol/L的孕妇进行75 g OGTT试验，诊断标准如下：空腹及服糖后1、2 h的血糖值分别为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，任何一点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

目前多数专家认为[4]，根据血清25（OH）D水平诊断，25（OH）D<12 ng/mL为严重缺乏，<20 ng/mL应考虑存在25（OH）D缺乏，21～29 ng/mL可认为是25（OH）D不足，目前适宜的血清25（OH）D为30 ng/mL，血清25（OH）D>150 ng/mL时，可出现25（OH）D中毒症状。

1.4 观察指标

进行相关指标检测，包括25（OH）D、甲状旁激素（PTH）、血钙（Ca）、血磷（P）、糖化血红蛋白（HbA1c），并记录两组妊娠期糖尿病的发生及妊娠结局情况（分娩方式、难产情况、新生儿并发症包括低出生体重儿、新生儿窒息、早产儿、巨大儿、高胆红素血症）。

1.5 统计学方法

应用SPSS19.0软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，计数资料以频数、率表示。两独立样本的比较采用t检验，组间率比较采用χ2检验，相关性采用Pearson分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇血清各项指标检测结果比较

治疗前两组孕妇血清各项指标比较，差异均无统计学意义（t=0.057、0.056、0.237、0.308、0.127、0.357，P均>0.05）；治疗后试验组25（OH）D和血清Ca升高显著，PTH浓度下降显著，与治疗前比较及与对照组比较，差异均有统计学意义（t=17.425、10.29、3.97，aP<0.01；t=13.33、9.49、2.89，bP<0.01）。而对照组上述指标治疗前后均无显著性变化（t=1.720、1.224、1.288，P>0.05）。两组血清P、BMI及HbAlc在治疗前后未有明显改变，差异均无统计学意义（t试验组=0.035、0.278、1.167，t对照组=0.652、1.534、1.438，P>0.05）。见表2。

2.2 两组孕妇妊娠期糖尿病发生率及妊娠结局比较

试验组孕妇GDM的发生率为20.0%，对照组为36.7%，两组比较差异具有统计学意义（χ2=4.104，P<0.05）。试验组难产率（剖宫产及产钳助产率）及新生儿并发症发生率（低出生体重儿、新生儿窒息、早产儿、巨大儿及高胆红素血症的发生率）低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 胎儿脐静脉血中25（OH）D水平与母体25（OH）D水平相关性分析

胎儿脐静脉血中25（OH）D水平与母体25（OH）D水平呈正相关（r=0.846，P=0.000）。见图1。

3 讨论

随着经济的快速发展物质生活水平越来越高，妊娠期糖尿病的发病率逐年上升，尤其采取2011年美国糖尿病学会（ADA）诊断标准后，妊娠期糖尿病（GDM）患病群体进一步扩增。GDM在亚洲妇女中其患病率为5%～10%[5]，Lacroix M等[6]统计得出在西方国家最高发病率已上升至14%，我国目前的GDM发生率为6.8%，而且有逐年上升的趋势[7]。临床上于妊娠24～28周行OGTT检查，故大部分GDM孕妇发现和治疗都在妊娠中、晚期才开始，此时孕妇临床症状和对母婴的危害已经发生。因此，如果更早的预测并采取干预措施，就能很好的降低GDM及其并发症的发生。研究表明在孕前超重和肥胖的孕妇中GDM的发生率约为40%～50%，因此，孕前超重、肥胖作为GDM的独立危险因素，同时也是唯一可以进行人为控制的风险因素[8，9]，日益受到重视，它在妊娠期糖尿病及难产助产、低出生体重儿、巨大儿、早产、死产、新生儿窒息、胎儿畸形等多种不良妊娠结局发生中起着重要的作用，如果更早地采取干预措施，可有效的降低妊娠期糖尿病的发病率及其并发症的发生[10]。有研究发现，孕前超重的孕妇妊娠期糖尿病的发病风险是体重正常孕妇的2.5倍；孕前肥胖的孕妇妊娠期糖尿病的发病风险增加5倍。侯雪晶等[11]推测维生素D水平降低可导致肥胖症及妊娠期糖尿病孕妇的胰岛素抵抗，补充维生素D对于增加机体胰岛素敏感性和治疗糖耐量异常有帮助。Robinson CJ等[12]也提出维生素D水平与肥胖呈显著负相关，且维生素D缺乏在过度肥胖人群中更为严重。这可能因为维生素D是一种脂溶性维生素，可储留在脂肪中，肥胖个体脂肪细胞增多，故而沉积的维生素D也多，相反释放到血循环的维生素D则减少，出现体内有活性的维生素D不足[13]。

维生素D既是一种维生素，也是一种类固醇激素，包括维生素D2和维生素D3。维生素D首先由肝脏中的25羟化酶羟化生成25（OH）D，然后由肾脏1-α羟化酶再一次作用生成1，25-（OH）2-VitD（即为有活性维生素D），其与维生素D受体结合后产生各种生物学效应。但是因为25（OH）D与维生素D结合蛋白的结合力较强，且半衰期较长（半衰期为2周左右），所以目前大多数研究衡量体内维生素D水平多采用血清25（OH）D作为检测指标[14]。维生素D及其活性形式对机体免疫具有调节作用，可调节葡萄糖及胰岛素代谢[15]。

研究显示[16]，维生素D对人胰岛素的敏感性具有调节作用，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足与维生素D的缺乏关系极为密切。维生素D缺乏会损害葡萄糖介导的胰岛素分泌，给予补充维生素D可以改善糖尿病患者的胰岛素分泌，以减轻胰岛素抵抗的程度。近年来的研究证实，维生素D具有预防糖代谢异常发生的作用，这与它能提高机体对胰岛素的敏感性有关[17]。在欧洲一项研究中发现[18]，在糖尿病小鼠中通过膳食及长期补充大剂量维生素D3，可安全降低糖尿病的发生率。其机制目前认为可能有[19，20]：（1）25（OH）D通过影响钙离子通道增加细胞外钙离子内流，随着细胞内钙离子浓度升高，胰岛β细胞分泌胰岛素增加；（2）25（OH）D与胰岛β细胞上的维生素D受体（VDR）结合，低血浆浓度25（OH）D降低了B细胞的功能以及胰岛素的敏感性；（3）25（OH）D通过增加胰岛β细胞内前胰岛素的mRNA水平，而胰岛β细胞内依赖钙离子的肽链内切酶活性随着高钙离子浓度的升高而增加，从而剪切更多的胰岛素原为胰岛素；（4）有研究发现25（OH）D能够改善外周组织的胰岛素抵抗与它直接激活PPAR-δ，调节骨骼肌、脂肪组织中脂肪酸的代谢有关；（5）25（OH）D缺乏可以通过引起继发性甲旁亢，从而影响胰岛素的分泌和胰岛素敏感性；（6）25（OH）D还可以通过降低免疫反应和减少炎症因子抑制β细胞凋亡，并且直接调控胰岛β细胞的生长；（7）最后，VDR多态性与糖代谢的发生发展也存在相关性。我国营养学会建议孕期每日膳食维生素D摄入量为400 IU。本研究中，实验组孕妇加服Vit D滴剂胶囊400 IU（1粒），口服，每日1次后，妊娠期糖尿病的发生率低于对照组，提示预防性的给予肥胖症孕妇补充VitD可能有效的预防GDM的发生。

华燕等[21]研究指出PTH分泌增加，血钙浓度降低是大多数正常孕妇的钙代谢特征，其原因主要是胎儿在妊娠期间对钙离子的摄取和需求不断增加，为了满足这一需求，孕妇从妊娠中期开始体内的甲状旁腺激素的分泌便开始逐渐增加。本例研究中实验组治疗后PTH能显著下降、血钙显著升高，改善了“孕期生理性甲状旁腺机能亢进”的状态，但又不引起高钙、高磷血症，安全性好。

新生儿出生前各种营养均通过胎盘、脐带由母体提供，孕妇维生素D缺乏将直接影响新生儿脐带血25（OH）D的含量，本研究中发现胎儿脐静脉血25（OH）D水平与母体25（OH）D水平呈正相关，孕期积极补充维生素D，是新生儿健康支持的重要措施。有文献报道[22]，维生素D缺乏可增加早产率及剖宫产率，本研究中实验组与对照组比较难产率显及新生儿并发症也显著降低，说明纠正肥胖症孕妇低维生素D水平，可降低难产率及新生儿不良妊娠结局，值得临床再进一步研究推广。

总之，妊娠期糖尿病是目前发生率较高的产科并发症之一，其病因多而复杂，且发病机制不明。目前并无较理想的预防措施，我们应该加强孕前健康教育，尤其需要提高孕妇的健康保健意识，通过采用一些积极的干预措施（如保证孕期母体的健康膳食、适当的运动、适量的维生素D的摄入等）预防GDM的发生。

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（收稿日期：2017-11-23）