心脏手术后并发急性肾功能损伤的研究进展

黄勃

摘 要：近年来伴随着科学水平的提高，心脏外科手术进入了新的纪元，由于手术理念的革新，心脏外科手术适应症也逐步增宽，随着手术患者数量的增加，不仅对外科医生手术难度要求增加了，更加对手术术后管理提出了不小的考验。而体外循环（CPB）是直视下心脏手术的必备条件，CPB所涉及的心脏降温、血流动力学改变、持续血液抗凝、组织缺血后再灌注等，都对术后机体的恢复产生了影响，因此心脏手术术后多伴随诸多并发症，如心律失常、低心排綜合征、急性肾功能损伤等。而急性肾功能损伤（AKI）又是体外循环术后较为常见的并发症，而且它风险高，病情重，一旦出现往往合并多系统器官功能衰竭，所以本文旨在收集和汇总近年来关于心脏手术后并发急性肾损伤的研究报道。

关键词：心脏手术术后；急性肾功能损伤；体外循环

中图分类号：R654.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.017

文章编号：1006-1959（2018）03-0052-05

Abstract：In recent years，with the improvement of scientific level，cardiac surgery has entered a new era，because of the innovation of the concept of surgery，the indications of cardiac surgery have been gradually broadened.With the increase in the number of patients undergoing surgery，it not only increases the requirement of surgeon's operation difficulty，but also puts forward the test of postoperative management.CPB is a necessary condition for open vision cardiac surgery.CPB involves heart cooling， hemodynamic changes，and continuous blood anticoagulation.Tissue ischemia reperfusion and so on all have an impact on the recovery of the body after operation. Therefore，cardiac surgery is accompanied by many complications，such as arrhythmia，low cardiac output syndrome，acute renal function injury，and acute renal function injury（AKI）is a common complication after cardiopulmonary bypass.Because of its high risk and severe condition，it is often associated with multiple system organ failure.Therefore，this paper aims to collect and summarize the recent research reports on acute renal injury after cardiac surgery.

Key words：After cardiac surgery；Acute renal function injury；Cardiopulmonary bypass

急性肾损伤（acute kidney injury）是心脏手术术后较为常见的并发症，它的出现往往代表着病情加重、住院时间大大延长以及诊疗方案的复杂化，而急性肾功损伤的出现主要是由于体外循环引起的机体病理生理改变。本文将近期关于体外循环术后合并肾功能损伤的病理生理学机制、诊断标准、危险因素、治疗手段等最新研究综述如下。

1 心脏手术致急性肾功能损伤的病理生理学机制

心脏手术致急性肾损伤的病理生理学机制尚未完全明确，围手术期涉及多因素，而大量研究表明CPB患者由于血流动力学不稳定，CPB过程中涉及到阻断循环、降温、升温、心脏停搏、复温等引起机体缺血再灌注损伤是引起术后急性肾功能损伤重要因素。而血流动力学变化引起肾血流量不足，部分患者自身疾病也可能影响肾脏血供（如主动脉夹层累计肾动脉开口处），围手术期大剂量血管活性药物使用引起有效循环血量显著减少，肾血管收缩，导致肾血流量减少，肾小球滤过率（GFR）随之降低，继而缺血加重又发肾小管上皮细胞坏死引起肾功能损伤。肾脏本身血供及氧供丰富但对缺血缺氧耐受性差，高度敏感性促使肾脏在缺血缺氧早期就发生损伤。而缺血、血液中毒性物质还可引起肾小管上皮细胞变性坏死，导致肾功能障碍，机体代谢毒素及分解产物能力下降，而肾缺血时，肾小管对肾毒物敏感性增强：反之肾毒物也加重了肾缺血损伤。

CPB术后患者由于术中体外循环机转流对血液中红细胞变形能力要求增加，而红细胞在转流过程中与人工循环通路，生物材料等的接触中所产生的不同方向的切向的剪切力，增加红细胞破裂的风险。而手术本身所引起的应激反应刺激机体产生大量儿茶酚胺，人体血液粘稠度升高引起红细胞膜的弹性降低，随之变形能力下降，导致大量红细胞破坏，大量炎性因子释放入血，如肿瘤坏死因子α（TNF）、白介素（IL-6或IL-8等），诱发全身炎症反应（ISLS），大量炎性介质直接导致机体肾上皮膜脂质过氧化，肾小管上皮细胞水肿、坏死、脱落，基底膜受损，病变累及肾小管各段[1]。继而引起不同程度重吸收和分泌功能减退，重吸收功能下降后肾脏保水、保钠能力下降，循环血量减少，肾脏有效灌注血量减少，加重肾脏损伤；而细胞长期重吸收钠能力下降诱发离子泵（Na-K-ATP酶，Ca-Mg-ATP酶）失灵和使细胞膜通透性增加，以上又致使细胞内水钠潴留、细胞肿胀和细胞内钙超载，形成恶性循环，逐渐加重并引起细胞死亡。

2 急性肾损伤的诊断标准

传统的急性肾衰竭是指肾小球滤过率突然或持续下降，引起氮质废物在体内储留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，所导致的各系统并发症的临床综合征，随着临床工作中对术后肾功能损伤的认识的提高，本着早发现、早干预、早治疗的原则，原有的急性肾功能衰竭这一概念已完全被急性肾损伤所替代。现今临床上沿用国际上两种分类标准：RIFLE（Risk-Injury-Failure-Loss-End Stage Disease）分層诊断标准（见表1）和急性肾损伤网络工作组（acute kidney injury network，AKIN）。在2007年推出的AKIN分类标准（见表2）[2]。RIFLE标准中，R代表肾功能不全的风险、I代表肾脏损伤、F则代表肾功能衰竭、L代表肾功能丧失、而E则代表终末期肾病[3]。在临床工作两种诊断标准有在不同的方面有各自的侧重，这两种诊断标准在心脏外科手术术后患者中都被广泛的应用，但既往的临床研究中发现两种诊断标准中存在较大的差异，尤其是在一些肾损伤程度较轻的实验对象身上表现最明显，在对同一组心脏术后患者的诊断中，诊断AKIN标准1级的比例往往要比诊断RIFLE标准R级高。在既往的临床对比研究中，有临床试验将心脏手术后患者分别依照AKIN标准及RIFLE标准分类[4]，在轻度AKIN患者中AKIN标准1级纳入的人数较诊断RIFLE标准R级多，而试验将参与评估患者诊断为AKIN标准1级和RIFLE标准R级的患者遴选出来分为两组，一组为同时符合AKIN标准1级和RIFLE标准R级的患者（A+B组），另一组则为符合RIFLE标准R级但确不符合AKIN标准1级的患者（A-B组）。数据显示（A+B组）术前肾功能比（A-B组）稍好，血肌酐水平较后者低，术后观察发现（A-B组）血肌酐水平增幅速度及增长量较（A+B组）高，其余术后尿量及出入量情况两组未见明显差异，但在术后并发症的对比中，（A-B组）的呼吸机辅助呼吸时间和ICU住院时间都较（A+B组）明显延长。研究结论虽然轻度肾功能损伤临床治疗上没有特殊干预[5]，但肾功能损伤的发展是复杂和涉及多系统功能，如果疏于对该阶段疾病的检测和管理，会造成医疗负担的加重和医疗资源的浪费。且AKIN标准1级中更加量化，肌酐绝对值增加0.3 mg/dl即可诊断，而在AKIN早期，患者症状表现并不明显，尿量变化可能因为术后利尿剂的使用而被掩盖，而肌酐基线水平升高程度可能因为术前资料的缺失而无法得到，AKIN标准在肾功能损伤诊断的特异度这一方面较RIFLE标准高，而从患者预后角度和经济成本核算的角度AKIN标准都较RIFLE标准更值得推广采用。

但是RIFLE标准诊断时间窗长达1 周，而AKIN标准只有48 h，急性肾损伤早期的表现往往不明显，RIFLE标准给予临床医师更加充足的诊断时间。而且对比AKIN标准中检测血肌酐值和尿量的变化，RIFLE标准增加了肾小球滤过率（GFR）下降程度对肾功的影响。肾功能损伤患者终末期往往需要肾脏替代治疗（RRT），对于肾脏替代治疗的患者，AKIN标准并没有给予一个明确的分期，而RIFLE标准确指出，所有如要RRT的AKI的患者，无论血尿肌酐变化及尿量的变化，一律处于3级AKIN[6]。这两种诊断标准都在临床工作中被广泛应用，以上两种诊断标准比较的使RIFLE标准在临床工作中更容易被接受一些。

3 心脏外科手术后并发AKI的相关危险因素

心脏外科随着体外循环技术的日趋成熟，手术数量较前明显增多，术后患者恢复时间较前大大缩短，术后并发症发生率较前降低，但术后合并AKI的发生率确持续呈升高趋势。综合临床试验研究发现，术后合并AKI的和以下因素具有特定的联系：①术前因素：患者高龄、女性、既往有吸烟史、既往有泌尿系统疾病病史、体重指数过高、高脂血症、糖尿病、术前左心射血分数较低、术前心功能不全、术前肾功能不全；②术中因素：急诊手术、多次手术、CPB过程中引起血液稀释、体外循环时间、术中低温等、使用主动脉内气囊反搏（IABP）、心脏瓣膜手术、冠状动脉旁路移植；③术后因素：术后感染、出血、循环功能紊乱、凝血功能下降、血管活性药物的使用等。总之心脏外科手术后并发AKI是多因素的，由于临床研究由于涉及到不同地域、参与研究个体差异、研究侧重面的不同，所得结果是复杂多样性的。

4 影响心脏外科手术后并发AKI早期诊断的因素

现在临床工作中我们最常用到的检验指标多是血肌酐和尿素氮，可是随着对AKI认识的改变，我们发现AKI早期较轻微，症状不明显，SCr未出现有效变化，而临床实验的不断开展，很多AKI早期诊断的生物学检测指标陆续被我们发现。

4.1中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白 中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（neutrophil gelatinase-nssociated lipocalin，NGAL）是一个相对分子量为25000，由178个氨基酸组成的多肽链。它存在于粒细胞和某些上皮细胞（如肾小管上皮细胞）所合成的微量蛋白。当肾脏缺血或肾毒性肾损伤时的刺激下，肾小管上皮细胞被信号通路激活，释放大量NGAL入尿液、血，使尿和血中NGAL升高[7]。而肾损伤时肾小球滤过膜的通透性增加，使尿中NGAL升高，而近端肾小管的重吸收功能又使血NGAL升高[8]。由于人NGAL还大量存在粒细胞中，所以当机体发生感染或者某些特殊癌症时，血NGAL也会升高。

研究显示心脏外科手术后并发AKI患者中，血和尿NGAL在术后2～3 h内就有明显的升高，而同比SCr 却在术后1～3 d才升高。而且NGAL也适用于肾功能并未发育完善的儿童。Krawezeski等在他们的研究中，374例心脏外科手术的患儿术后有30%并发AKI，而血、尿NGAL术后2 h就有明显升高。该指标对于诊断AKI的特异性和敏感性都比较高，它可以作为预测早期AKI的实验指标[9]。

4.2 miR-21 微小RNA（miRNA）是一类内源性小分子单链RNA，在组织和细胞中特异性表达，临床研究中发现miR-21几乎在所有的肿瘤中都高表达[10]，如肺癌、肝癌、胰腺癌、泌尿系肿瘤等，在这些疾病中，miR-21在疾病的不同阶段发挥着重要作用[11]。既往关于miR-21与AKI的联系的临床实验较少，唯一公布结果的试验中由于该研究中的患者病情较重，术后多合并無尿或少尿，尿液标本无法提取，试验关于尿中miR-21标本较少。而那些miR-21明显升高的患者28 d死亡率明显升高，目前虽不能完全阐述miR-21与AKI之间的关系，但miR-21可作为AKI死亡预测的检测指标[12]。

4.3铁调素 铁调素（Hepcidin）是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，损伤、感染和炎症刺激可强烈的引起Hepcidin基因表达的增加，进而影响机体铁的吸收。Haase-Fielitz临床试验显示CPB术后的患者在早期，没有发生AKI的患者尿中Hepcidin浓度大量升高，而CPB术后合并AKI的患者，术前与术后尿中Hepcidin未见明显变化[13]。 通过这一特性，作者认为可以将Hepcidin作为排除术后合并AKI的检测指标。HOJ和澳大利亚的Prowle等的实验结果也与之类似，但Hepcidin这一试验结果却并没有明确的试验理论所支持[14]。

4.4 IL-18 IL-18作为一种炎症细胞因子，近年越来越多被证实与CPB术后并发KIN相关。研究显示术后在感染、缺血、毒素等刺激下，肾小管大量分泌IL-18入尿液。有研究显示尿中IL-18在心脏手术患者术后2～4 h即开始增长，12 h达到顶峰[15]，研究者认为IL-18可作为早期预测AKI的检测指标，但也有研究显示IL-18与AKI并无特殊联系[16]。

4.5 CVP 既往临床试验提出中心静脉压（CVP）升高会增加术后AKI的发生率。试验提示术后高CVP的患者无论是呼吸机使用时间、患者平均住院时间、ICU住院时间、死亡率都较低CVP患者的发生率高。研究认为心脏手术患者循环功能较差，当高CVP时，心输出量较前减少，肾脏有效灌注量较前减少，发生KIN风险增高。而且升高的静脉压引起深静脉压和囊内压升高，肾小球间质压力增高，导致肾小球有效滤过率下降，肾小管在缺少血液灌注的刺激下上皮细胞高表达炎性介质和毒素，进而肾小管缺血、坏死[17]。CVP检查经济成本较低、操作简单，且心脏手术患者术后多保留有中心静脉置管，且测量CVP还可以了解全身组织关注，评估心脏功能等诸多优点[18]，术后监测CVP可作为心脏手术患者术后常规检查[19]。

以上这些只是近年来研究较多的有关引起AKI的相关因素，除此之外还有很多生物学指标和AKI联系的研究报道，例如肾损伤因子-1（KIM-1）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin C）、α-1微球蛋白、脂肪酸结合蛋白等。它们都在AKI的早期有明显的变化，但是否可以成为心脏手术术后AKI患者的早期诊断的实验指标还需进一步的验证。

5 治疗心脏手术患者术后并发AKI的研究进展

对于术后AKI的治疗方法，最新的ADQI研究已经阐述的很细致，临床上也在被广泛应用，如容量治疗、液体类型治疗、输血治疗、呋塞米治疗、利尿肽治疗、非诺多泮治疗、他汀类药物治疗[20]、RRT等，但最为有效的还是积极预防原发病，注意监测疾病的发展，做好心脏患者术后的管理。

综上所述，心脏外科手术后伴随急性肾损伤是我科较为常见的并发症，且具有一定病死率，术后的治疗管理存在一定的难度，所以给予AKI一个清楚的认识，对于影响AKI的危险因素进行早期规避和干预，针对早期AKI进行正确分级和分期，并予以严格的监测，同时针对患者个体化的治疗，尽可能降低心脏手术术后合并AKI的病发率，降低临床病死率，改善预后。

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收稿日期：2017-11-13；修回日期：2017-11-24

编辑/成森