选择性动脉灌注化疗在口腔癌治疗中的进展

宁尚波　杨东红　付爽

摘 要：以选择性动脉灌注化疗为代表的辅助化疗是近几年新出现的化疗方法，虽然医学界对其治疗后患者的总体生存率、术后复发率还存在疑虑，但是却能够提高晚期肿瘤原发灶的RO切除率。本文分别从选择性动脉灌注进行原发灶化疗、选择性动脉灌注进行区域性淋巴化疗、肿瘤微环境与选择性动脉灌注化疗等方面深入探讨了选择性动脉灌注化疗在口腔癌治疗中的进展，具有一定的参考价值。

关键词：选择性动脉灌注；化疗；口腔癌

中图分类号：R739.85 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.009

文章编号：1006-1959（2018）03-0028-03

Abstract：Adjuvant chemotherapy represented by selective arterial infusion chemotherapy is a newly emerged chemotherapy method in recent years.Although the medical community has doubts about the overall survival rate and postoperative recurrence rate of patients after treatment，it can increase the incidence of advanced stage tumor the incidence of RO resection.In this paper，selective arterial perfusion for primary tumor chemotherapy，selective arterial perfusion for regional lymphochemotherapy，tumor microenvironment and selective arterial perfusion chemotherapy in-depth discussion of selective arterial infusion chemotherapy in the treatment of oral cancer progress，has a certain reference value.

Key words：Selective arterial perfusion；Chemotherapy；Oral cancer

口腔癌（oral cancer）是一种临床上较为常见的恶性肿瘤，发病位置是头颈部，绝大多数的口腔癌都属于鳞状上皮细胞癌，即黏膜出现变异。口腔癌可细分为上颌窦癌、唇癌、牙龈癌、软硬腭癌、涎腺癌、口咽癌、舌癌、口底癌、颌骨癌等[1]。据美国医学会（american medical association，AMA）的统计数据来看，2016年美国新发42440例口咽癌患者，其中8390例死亡[2]。虽然医学技术在不断发展，口腔癌治疗在原来化疗、放疗、手术等基础之上发展了一系列如分子靶向治疗、生物治疗等新型治疗方法，但是口腔癌患者的5年生存率也仅仅只有50%[3，4]。以选择性动脉灌注化疗为代表的辅助化疗是最近几年新出现的化疗方法，虽然医学界对其治疗后患者的总体生存率、术后复发率还存在着疑虑，但是却能够提高晚期肿瘤原发灶的RO切除率[5-6]，本文就选择性动脉灌注化疗在口腔癌治疗中的进展进行探讨。

1选择性动脉灌注进行原发灶化疗

我国化疗口腔癌原发灶的最初方法是经耳屏前颞浅动脉逆行插管，具体操作方法：在口腔肿瘤内滋养动脉附近推入导管口，后将抗癌药物进行推注，以此来达到被动靶向治疗的效果[7]；但是这种方法的设备较为简陋，而且导管外置在耳屏前面不能长期保存，这样一来，就会导致出现反复灌注化疗的情况，甚至还会出现较多的副作用、并发症，给临床操作带来较大的困难。1992年开始，华西医科大学温玉明教授等人开展选择性动脉灌注化疗，基于原发灶的血供来源和部位来采取颞浅动脉逆行插管术，在动脉分支起始点处插入导管口来灌注给药；这个方法最大的优点在于埋置泵是专门制作的，既能够实现反复动脉灌注化疗，又能够在患者的体内长时间放置[8]。由于绝大多数治疗癌症药物都是依靠浓度依赖性来杀伤细胞，局部浓度与肿瘤细胞杀灭数量呈正比关系，所以，在保持肿瘤原发灶局部高浓度方面，选择性动脉灌注抗癌药物的优势较为明显，能够取得较佳的治疗效果；与此同时，还能够在一定程度上降低肺、肝等人体器官受到抗癌药物的損害[9]。

基因治疗过程中，也可选择选择性动脉灌注化疗，为了达到更好的临床疗效，可在口腔癌组织中直接灌注p53。临床上逆行插管多采用美兰定位，换之，导管的插入深度可根据美兰在肿瘤部位的显色情况来灵活地确定；特殊情况下还可选用数字减影血管造影方法来予以确定[10，11]。另外，超选择性动脉插管能够在靶动脉中直接插入导管，既可提高肿瘤组织内抗癌药物的浓度，又可让抗癌药物灌注的精确度得以有效的提高，最终达到较佳的临床疗效[11，12]。

虽然选择性动脉灌注化疗会将抗癌药物在原发灶及周围组织中的浓度予以提高，但抗癌药物由于淋巴引流、血液循环及等原因而不会在肿瘤组织内长时间地停留，这样一来，就会导致抗癌药物在原发灶及周围组织中的作用效果有限[13]，如何将肿瘤组织与抗癌药物的接触时间进行延长，这就成为了医学界亟待解决的问题。易杰等[14]人对家犬的舌动脉灌注了5-Fu抗癌药物，灌注时间持续24 h，灌注设备采用埋置泵，实验结果表明：与全身静脉给药组相比，侧舌组织静脉给药组的血药浓度明显更低，但5-Fu浓度却高出10倍以上，具有较为明显的差异，存在着统计学意义（P<0.05）。胡小华等[15]人对口腔癌患者进行了灌注时间持续96 h抗癌药物灌注治疗，取得了较为明显的临床疗效，且基本无不良反应和并发症。由于选择性动脉灌注采用持续性灌注抗癌药物、长时间灌注抗癌药物，能够有效避免“抗癌药物由于淋巴引流、血液循环及等原因而不会在肿瘤组织内长时间地停留”的问题，导致在局部范围内抗癌药物可在很长的时间保持在高浓度状态，对于提高口腔癌化疗疗效具有较佳的效果[14]。

为了能够更好地将原发灶中抗癌药物的浓度进行提高，并且使之能够长时间保持较好的抗癌效果，国内外很多学者都研究了纳米载体抗癌药物。纳米抗癌药剂吸取了纳米级物质所具有的缓释、高靶向、低毒、高效等特点；纳米抗癌药剂还可明显提高原发灶中纳米载体药物的持续缓释时间。生物大分子、生物降解性高分子、无机非金属是纳米控释系统的主要载体材料，从目前来看，国内临床医学界已经大量应用了紫杉醇脂质体等抗癌药物，与此同时，其它纳米载体药物也在不断涌现。胡小华等人[15]对患有VX-2舌癌的家兔进行了对比性实验研究，分别选用紫杉醇脂质体与游离紫杉醇两种药物，都采用选择性动脉灌注化疗的方式，实验结果表明：与常规抗癌药物相比，纳米载体药物的化疗效果明显要更好，具有较为明显的差异，存在着统计学意义（P<0.05）。

2选择性动脉灌注进行区域性淋巴化疗

在口腔癌患者中，较易出现区域淋巴转移的情况，因此，临床上治疗口腔癌的方案通常为对淋巴转移现象进行控制，或有效化疗区域性转移淋巴，或将手术清扫淋巴的彻底性予以提高。徐娟等[16]研究表明，有较多的新生毛细血管出现在癌组织及周围区域，这些新生血管通透性较为明显处于“渗漏状态”，这些新生血管允许粒径处于400～600 nm及以下的纳米级微粒通过，并且直达癌周组织区域。一旦出现舌癌、口腔颊癌等病症，在锚丝的牵引下，癌肿周围毛细淋巴管内皮细胞间的间隙会被大幅度扩大，扩大值为300～5000 nm。淋巴的化疗方案在肿瘤及周围组织解剖特征的指导下取得了较大的发展，化疗药物可通过药物载体来定向导入淋巴系统，这样一来，就可起到较佳的治疗区域淋巴转移癌的效果；换之，就是利用淋巴组织可转运大分子物质、可吞噬大分子物质的特性，在癌周围组织内注入纳米载体抗癌药物，并且还可在区域淋巴结内引流那些处于异常状态的淋巴管，进而能够达到淋巴转移癌被长时间作用、有针对性的作用等效果。这种淋巴化疗治疗方法既能够让化疗药物的毒副作用得以明显减轻，又能够让患者血液中的药物浓度大幅度降低，临床效果较佳，但是也存在着一定的问题，即：药剂量较为有限，会导致口腔癌患者出现较为明显的局部疼痛的问题。

最近几年，国内外很多学者在选择性持续动脉灌注化疗口腔癌患者的过程中均选择了纳米载体抗癌药物治疗，临床疗效得以明显提高。孙明磊等人[17]通过动物实验证实了区域淋巴结中化疗药物的药物浓度可通过选择性动脉灌注来予以提高，由此可见，可利用肿瘤及其周围组织的处于异常状态淋巴管来将抗癌药物引流到区域性淋巴结，可以起到较为显著的化疗效果。

3选择性动脉灌注化疗与肿瘤微环境的治疗

从目前来看，选择性动脉灌注化疗的插管精确度日益提高，从最早的盲目插管，再到后来的美兰染色定位插管，再到超选择性动脉插管、数字减影血管造影插管，插管精确度都始终处于提高状态。随着持续灌注方法的不断改进和纳米载体药物的大规模应用，有效延长了抗癌药物在原发灶内的持续作用时间，大幅度提高了抗癌药物在原发灶内的浓度，进而提高了区域淋巴结转移灶和口腔癌的化疗疗效。但是在临床过程中仍然发现部分口腔癌患者在应用选择性动脉灌注化疗之后，仍然没有取得较好的化疗效果。倪鑫等人[18]研究认为出现这种情况的原因在于：临床上忽略了肿瘤微环境，而只是将肿瘤细胞视为肿瘤靶点。国内外大量文献研究表明：在抵抗细胞凋亡和诱导肿瘤获得性耐药中，肿瘤微环境可起到较为重要的作用。与此同时，肿瘤细胞亚群在暴露于化疗药物之外后，肿瘤微环境可为肿瘤细胞亚群提供一种生存优势，可以将化疗药物多药耐药的中心视为肿瘤微环境。由此可见，提高恶性肿瘤化疗疗效的有效辅助方法就包括了对肿瘤微环境进行改变。Homma A 等人[19]认为白花蛇舌草注射液等中成药既可改变肿瘤微环境，又可治疗晚期肿瘤，是一种临床上应用效果较佳的选择性动脉灌注化疗辅助药物；通过应用白花蛇舌草注射液等中成药，既可明显提高化疗有效性，又可增加肿瘤对药物敏感性。Homma A 等人[20]对患有VX-2舌癌的家兔进行了对比性实验研究，分别选用单纯紫杉醇与“紫杉醇+白花蛇舌草注射液”两种方法，都采用选择性动脉灌注化疗的方式，实验结果表明：与单纯紫杉醇治疗相比，“紫杉醇+白花蛇舌草注射液”联合用药的MDR1-mRNA表达明显更低，具有较为明显的差异，存在着统计学意义（P<0.05）。还有学者在抗癌药物的化疗方案中加入了白花蛇舌草注射液，以期能够让化疗效果得以提高，并且对肿瘤微循环现象进行改善，实验结果表明：虽然治疗效果还有待于深入探讨和提高，但是用药之后患者并未出现不良反应。

4结论

总之，口腔癌患者采用选择性动脉灌注化疗，无疑可以取得较佳的化疗效果，并且随着抗癌药物的日益改进、灌注时间的不断延长、插管精度的日益提高，选择性动脉灌注化疗的临床效果還会得以不断提高。与此同时，很多学者已经认识到在对肿瘤微环境改善方面可引入如白花蛇舌草注射液等中成药来辅助治疗，可提高化疗的临床疗效。此外，无论是采用联合放疗，还是采用晚期肿瘤单独治疗，亦或者口腔癌新诱导化疗，选择性动脉灌注化疗方式都可取得较佳的效果，值得推广应用。

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收稿日期：2017-5-15；修回日期：2017-7-30

編辑/雷华