多索茶碱与氨茶碱改善支气管哮喘患者肺通气指标的临床观察Meta分析

谢俊大 毛敏 黄凤 续畅

[摘要] 目的 采用Meta分析方法系统评价多索茶碱与氨茶碱改善支气管哮喘患者肺通气指标的临床疗效。 方法 通過检索CNKI、VIP、CBM、万方及PubMed数据库，收集多索茶碱与氨茶碱治疗支气管哮喘的随机对照试验，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入文献15篇，累计1378例患者。Meta分析结果显示，多索茶碱改善支气管哮喘患者的一秒用力呼气容积（FEV1）、一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼气流量（PEF）等肺通气指标的疗效显著优于氨茶碱（P<0.01）；而在总有效人数方面，也同样显示多索茶碱对于支气管哮喘患者的总体疗效优于氨茶碱（P<0.01）。 结论 多索茶碱改善支气管哮喘患者肺通气指标的临床疗效优于氨茶碱。

[关键词] 多索茶碱；氨茶碱；支气管哮喘；肺通气；临床观察；Meta分析

[中图分类号] R562.25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）05-0025-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of doxofylline and aminophylline in the improvement of pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma by Meta-analysis. Methods The randomized controlled trials of doxofylline and aminophylline in the treatment of bronchial asthma were collected by searching CNKI， VIP， CBM， Wanfang and PubMed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 15 literature reports were included， with a total of 1378 patients. Meta-analysis showed that the efficacy of doxofylline in the improvement of one second forced expiratory volume（FEV1）， one second forced expiratory volume/forced vital capacity （FEV1/FVC）， maximum expiratory flow（PEF） and other indicators of pulmonary ventilation were better than aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）； in terms of the total effective population， it was also shown that the overall efficacy of doxofylline was superior o aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）. Conclusion The clinical efficacy of doxofylline is superior to aminophylline in improving pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma.

[Key words] Doxofylline； Aminophylline； Bronchial asthma； Pulmonary ventilation； Clinical observation； Meta-analysis

支气管哮喘（Bronchial Asthma）是以咳嗽、胸闷、胸痛、呼吸困难、乏力、喘息[1]等为主要症状的呼吸系统常见慢性疾病，其是一种由多种炎症细胞介导的气道慢性异质性疾病[2]。据流行病学调查显示，全球约有3亿支气管哮喘患者[3]，其中我国患病总人数约有3000万[4]。近年来，儿童及成人支气管哮喘的发病率与死亡率持续上升，约以每10年20%～50%的比例增长，目前约占全球疾病总负担的1%[5]。因此，支气管哮喘是目前我国乃至全球的高发疾病，且其发病人群较为广泛，这不仅严重影响人们的生存、生活质量，更加大了家庭与社会的经济负担。但现如今，支气管哮喘的发病机制并不十分明确，更没有能够彻底治愈该病的特效药物，故对支气管哮喘的基础医学及药学研究已成为当下的重要研究方向。

氨茶碱（Aminophylline），化学式为C16H24N10O4，为茶碱与乙二胺的复盐，具有较强地松弛支气管平滑肌的作用[6]。多索茶碱（Doxofylline），化学式为C11H14N4O4，可通过抑制平滑肌细胞内磷酸二酯酶的生成与分泌，从而发挥松弛支气管平滑肌的作用[7]。两药结构相似，均属于黄嘌呤衍生物类药物，且均是临床用于治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等疾病的常用药物[8-9]。为进一步明确氨茶碱与多索茶碱在治疗支气管哮喘临床疗效上的优劣与差异，本文对各数据库自建库以来，研究多索茶碱与氨茶碱治疗BA患者在各肺通气指标方面的临床文献进行了全覆盖式的检索，并对纳入的所有研究进行荟萃（META）分析，希望通过采用循证医学的理念与方法对多索茶碱与氨茶碱在治疗支气管哮喘患者的肺通气功能上的差异进行分析，进而为支气管哮喘（BA）的治疗方案提供真实可靠的数据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以Cochrane制定的荟萃（Meta）分析文献检索策略为标准，在万方（WanFang）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、维普（VIP）等中文数据库中以 “氨茶碱”、“支气管哮喘”、“多索茶碱”为检索词进行检索；在Pubmed等英文数据库中，以“Bron-chial Asthma”、“Aminophylline”、“Doxofylline”为检索词进行检索；以各数据库建库至2017年9月为检索时间。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 以多索茶碱与氨茶碱治疗支气管哮喘（BA）的RCT试验为研究类型，文献需已公开发表，不限研究地域与文献文种。

1.2.2 研究对象 研究对象应为经临床确诊的支气管哮喘（BA）患者，不限性别、年龄、民族与生活地域。

1.2.3 治疗措施 观察组在抗感染、吸氧的基础治疗上，进行多索茶碱静脉滴注治疗；对照组在吸氧、抗感染的基础治疗上，进行氨茶碱静脉滴注治疗。

1.2.4 结局指标 结局指标为治疗支气管哮喘（BA）的总有效人数与反映肺通气功能的一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼气流量（peak expiratory flow，PEF）、一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）。

1.2.5 排除标准 ①观察类研究；②细胞或动物等基础医学研究；③样本量<60例的研究；④病例报告、文摘、经验总结、综述类文献；⑤数据经重复报道的文献；⑥无法获得全文的文献；⑦未公开发表的研究。

1.3 统计学方法

以“随机对照临床试验的Meta分析规范报告（QUOROM）[10]”为参照标准，采用RevMan 5.3对纳入的文献进行荟萃（Meta）分析。所有纳入文献的分析数据为一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）、一秒用力呼气容积（FEV1）、最大呼气流量（PEF）、总有效人数及样本量。效应量以95%置信区间（95%CI）表示。检验文献间异质性的方法为Chi2检验，若P≥0.1、I2≤50%，说明文献间无异质性，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1、I2>50%，说明统计学异质性存在于各纳入文献之中，应采用随机效应模型进行分析，并需对造成统计学异质性的原因进行调查与分析。荟萃（Meta）分析的结果以森林图表示，纳入文献间的发表偏倚结果以倒漏斗图表示。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有高度统计学意义。

2 结果

2.1 各纳入文献的一般情况

见图1、表1。经检索Pubmed、VIP、CBM、CNKI、Wanfang各数据库，统计与本研究相关的文献共551篇。通过阅读题目及摘要而删除的文献，如文摘、综述、经验总结、观察类研究、无法下载全文、病例归纳、重复题录、实验与基础医学等文献共计523篇，并对其余28篇进行全文下载。经全文阅读后，删除非随机对照试验、结局指标与本研究不符、数据重复报道的文献共计13篇。最终纳入本研究的文献为15篇RCT文献，总样本量达到1378例，其中，最小样本量为60例，最大样本量为136例。

2.2 数据分析结果

2.2.1 一秒用力呼气容积（FEV1）的Meta分析 见图2。Chi2的结果显示，P<0.0001（<0.1），I2=71%（>50%），说明各纳入文献间有异质性，因此采用随机效应模型进行分析。由图可见，经多索茶碱治疗的支气管哮喘患者的一秒用力呼气容积（FEV1）显著高于氨茶碱[WMD=0.51，95%CI（0.39，0.63），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.2 一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）的Meta分析 见图3。Chi2的结果显示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），說明各纳入文献间有异质性，因此采用随机效应模型进行分析。经多索茶碱治疗的支气管哮喘患者的一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）显著高于氨茶碱（FEV1/FVC）[WMD=10.56， 95%CI（9.35，11.78），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.3 最大呼气流量（PEF）的Meta分析 见图4。Chi2的结果显示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），说明各纳入文献间有异质性，因此采用随机效应模型进行分析。经多索茶碱治疗的支气管哮喘患者的最大呼气流量（PEF）显著高于氨茶碱[WMD=0.68，95%CI（0.56，0.79），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.4 总有效人数的Meta分析 见图5。Chi2的结果显示，P=1.00（>0.1），I2=0%（<50%），说明各纳入文献间不存在异质性，故采用固定效应模型进行分析。根据森林图可见，多索茶碱治疗支气管哮喘患者的总有效人数显著高于氨茶碱治疗支气管哮喘患者的总有效人数[RR=1.26，95%CI（1.20，1.33），P<0.00001（<0.01）]。

3 讨论

3.1 对多索茶碱与氨茶碱治疗支气管哮喘（BA）的临床研究进行荟萃（Meta）分析的必要性

荟萃（Meta）分析是对具有相似研究目的、研究对象、研究方法又彼此独立的多个临床研究进行系统评价的循证医学方法[26]。迄今为止，支气管哮喘的治疗原则、病理机制、治疗药物、发病原因均不十分明确，但该病会对患者的呼吸系统造成严重损害，从而严重影响患者的生活质量，故对该病的机制及药物研究已成为目前的研究重点。近年来，我国的医务工作者对多索茶碱与氨茶碱治疗支气管哮喘（BA）的疗效进行大量的临床观察，对这些资料进行荟萃（Meta）分析，不仅可以大幅降低单一研究的片面性与偶然性，还可以对多索茶碱、氨茶碱在治疗BA的疗效方面进行科学、准确、正确的评价。

3.2 纳入文献间统计学异质性产生的因素分析

本研究对各纳入文献的总有效人数进行Chi2检验显示，文献间不存在异质性；而对FEV1、FEV1/FVC、PEF的Chi2检验显示，文献间存在显著的统计学异质性。通过对所有文献的研究方法、研究内容的调查与分析，总结造成纳入文献间出现异质性的因素可能来源于以下几方面：①各文献患者的基础治疗方案均以抗感染、吸氧为主，但所用的药物名称、类型、用法用量、剂型、生产厂家等均未在研究中提及；②氨茶碱、多索茶碱的用量及疗程不完全一致；③各纳入文献的治疗药物氨茶碱、多索茶碱的生产厂家不完全一致；④各纳入文献所研究的支气管哮喘患者所处的病程未提及或有所不同；⑤用于检测FEV1、FEV1/FVC、PEF的仪器型号均未提及；⑥各文献所研究的BA患者的年龄范围、男女比例与其他基础疾病均不一致。

3.3 多索茶碱与氨茶碱治疗支气管哮喘（BA）的疗效

在基础治疗的基础上，支气管哮喘患者在静脉滴注多索茶碱治疗3 d以上时，其一秒用力呼气容积（FEV1）、一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼气流量（PEF）及总有效人数均显著高于静脉滴注氨茶碱的支气管哮喘患者（P<0.01）。由此可见，多索茶碱改善支气管哮喘患者的一秒用力呼气容积（FEV1）、一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼气流量（PEF）等肺通气指标的疗效显著优于氨茶碱；而在总有效人数方面，也同样显示多索茶碱治疗支气管哮喘患者的疗效优于氨茶碱。

3.4 多索茶碱治疗支气管哮喘（BA）的用药方案

多索茶碱治疗支气管哮喘（BA）的疗效是确切的。纵观纳入的文献，各研究者多采用0.3 g静脉滴注（1次/d）多索茶碱，治疗周期多为7 d。

本研究仅通过Meta分析肯定了多索茶碱在改善支气管哮喘（BA）患者肺通气方面的疗效优于氨茶碱，但并未对其疗效差异的物质基础进行进一步研究与探索。今后，本课题组将对多索茶碱治疗支气管哮喘（BA）的物质基础进行深入研究，以期为支气管哮喘（BA）的临床用药方案提供可靠的数据支持。

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（收稿日期：2017-11-03）