血管内皮生长因子抑制剂的研究进展

苏 适，韩美欣，高婷婷，李慧宇，潘芷茹，董立强

（绥化学院 食品与制药工程学院，黑龙江 绥化 152061）

肿瘤严重地威胁着人类的健康，随着分子肿瘤学的迅速发展，恶性肿瘤的发病机制也逐渐被阐明.研究发现细胞周期失控是引发癌变的主要原因，细胞内促增殖系统成分的过度表达以及抑增殖系统成分的缺失，都会引起细胞增殖系统失控，导致细胞过度增殖而发生癌变[1].血管内皮生长因子是肿瘤细胞中分离得到的新型生长因子，具有促进新血管生成以及增加血管的通透性的作用[2].肿瘤细胞的生长和迁移是一个复杂的过程，需要血管新生为其增殖提供营养，整个过程受到很多因素的影响[3].研究发现，VEGF可与VEGFR特异地促进内皮细胞分裂，共同激发血管内皮细胞产生新生的血管，为肿瘤的增殖和转移提供条件，因此VEGF及其受体成为抗肿瘤研究的重要靶点.

1 血管内皮生长因子结构及特性

VEGF最初是从牛垂体滤泡细胞中分离出一种能选择性促进血管内皮细胞分裂的同源二聚体糖蛋白，其相对分子质量是45000[4]，五个家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子 (PGF)，VEGF-A具有很强的血管通透性，在早期胚胎的血管的生成有着重要作用，并在肝癌、黑色素瘤等肿瘤组织中高度表达.VEGF-B在正常的血管、心脏等组织及器官中均有表达，但肿瘤血管中VEGF-B的作用还未明确；VEGF-C在内皮细胞和肿瘤细胞均会表达[5]；VEGF-D存在于成纤维细胞、巨噬细胞以及平滑肌细胞中[6].

2 VEGF及受体与肿瘤关系

以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤治疗，主要是基于肿瘤血管形成.VEGF与其他生长因子不同，它具有高亲和力和特异性；VEGFR主要局限于内皮细胞内，这决定了它与肿瘤血管的生成密切相关.因此，VEGF受体信号的过度激活是肿瘤增殖的重要影响因子，在人体内特异性地抑制VEGF与其受体的结合可减少血管生成，切断肿瘤的血液供给，能够有效抑制肿瘤细胞的生长以及向其他组织浸润以及迁移[7].临床研究发现，VEGFR能在多种肿瘤组织中被激活，如：甲状腺癌、黑色素瘤以及肺癌等，其通过调节肿瘤内的血管系统向肿瘤组织供养.因此，阻碍VEGF及其受体经特异性结合而产生的信号传导就能够有效地对肿瘤细胞的产生发挥作用，抑制肿瘤细胞的生长和转移.

3 以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤药物研究

3.1 单克隆抗体抑制剂

近年来，对血管内皮生长因子(VEGF)抑制类药物的研究不断深入，新的结构类型药物不断被开发.贝伐单抗(Bevacizumab)是重组的人源化单克隆抗体，体内外检测都证实IgG1抗体能与VEGF结合同时抑制其生物活性，阻断VEGF导致的血管通透性的增加，从而抑制肿瘤细胞的生长，对肾癌、乳腺癌、结肠癌等均有较好的治疗作用[8].血管生成抑制剂贝伐单抗联合紫杉醇及泼尼松治疗转移性乳腺癌，治疗过程给药安全，疗效显著[9].诺华制药公司与德国先灵制药公司共同研制开发了口服小分子抑制剂瓦他拉是通过抑制酪氨酸激酶信号分子的表达，阻碍新生血管的生长达到抑制肿瘤细胞生长的目的.雷莫芦单抗（Ramucirumab）是新型的人IgG1单克隆抗体，能有效阻断VEGF与VEGFR2结合，对胃癌、肺癌及结肠癌都并表现出良好的耐受性和治疗效果，与其他化疗药物联合应用也有治疗作用[10].

3.2 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

VEGF与其受体结合激活酪氨酸激酶才能发挥其生物效能，抑制受体的活性及下游信号的传导，阻止肿瘤细胞的生长和转移.索拉非尼和厄洛替尼属于口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，共同用于治疗晚期非小细胞肺癌，具有较好的抗肿瘤效果和耐受性[11].瑞戈非尼(Stivarga)是一种高效的口服多靶点激酶抑制剂，对VEGFR-2具有较强的抑制作用，可强效阻断NIH-3T3细胞中VEGFR-2的自磷酸化，对抗肿瘤血管新生和抑制肿瘤细胞的浸润转移有较强的作用.临床试验中，瑞戈非尼在肾细胞癌和结肠癌的治疗中显示了良好的有效性和耐受性[12].Lenvatinib是口服的多靶点抗血管生成抑制剂，能够抑制VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)在的体内活性.体内实验显示，对VEGF和FGF介导的血管生成均有较强的抑制作用，在肿瘤模型中，表现出较高的抗肿瘤活性.多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究，为抗肿瘤药物的研究提供一个重要的研究方向.

3.3 以VEGF/VEGFR为靶点的天然化合物抑制剂

由于中草药的低毒、来源广泛及抗耐药等特点，对中草药中抗血管生成活性成分的研究也逐渐增多.国内外已有实验研究报道参麦注射液[13]在体外和体内均具有一定的抗肿瘤血管生成作用，干扰肿瘤内血管内皮生长因子发挥作用.青天葵(Nervilia fordii Schltr)中发现的鼠李秦素(Rhamnazin)是可能干预肿瘤血管生成的一种天然化合物，能显著地抑制VEGFR2在肿瘤组织中的过度激活，可以用于抑制肿瘤血管新生[14].此外，实验研究中发现，马钱子碱能通过靶向抑制VEGFR2的下游蛋白激酶的活性和信号传导，抑制肿瘤血管的新生，有望成为一种抗肿瘤的先导药物，可以为抗肿瘤药物的研究提供一个新的思路.

3.4 联合用药治疗及其他治疗手段

联合应用抗血管基因治疗和化学疗法，能够降低肿瘤细胞的耐药性提高治疗效果，降低药物的毒副作用.贝伐单抗与氟尿嘧啶联合治疗胰腺内分泌肿瘤的临床实验中，多数的肿瘤患者生存期（OS）可达两年，并未出现到预期外的毒性[15].在结直肠癌的三期临床研究发现，贝伐单抗与其他化疗药物联用治疗，患者的总生存率优于单独使用贝伐单抗.将贝伐单抗与放疗联合治疗抗肿瘤中发现，放疗前与予贝伐单抗联合使用比单一放疗效果更好，组织学结果显示肿瘤细胞坏死的数增加，新血管的生成明显降低.此外，体内外实验研究发现，Lenvatinib和Golvatinib二者联合应用考察其对胰腺癌细胞的影响中发现，联合用药可以很好地克服VEGFR抑制剂的抗性.

4 展望

肿瘤血管生成在涉及肿瘤细胞从生成到转移的整个过程，因此抗血管生成疗法已成为肿瘤治疗最有效的方法之一，以VEGF/VEGFR为靶点的抑制剂具有良好的前景，通过抑制肿瘤生长达到治疗目的.目前，化合物的构效关系、药理学、药物化学和药物动力学的研究手段已经成熟，VEGF/VEGFR 系统在内的血管生成信号系统机制逐渐阐明，在肿瘤血管生成中的重要作用以及它具有特异性强、不易产生耐药性、不受肿瘤细胞周期限制等优点，具有良好的应用前景.

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