米非司酮与甲氨蝶呤联合中药保守治疗异位妊娠临床分析

李建霞 纪雯 蔡广彦

【摘要】 目的 探討米非司酮与甲氨蝶呤（MTX）联合中药保守治疗异位妊娠的效果。方法 100例符合保守治疗条件的异位妊娠患者， 随机分为A组与B组， 每组50例。A组采用米非司酮与甲氨蝶呤联合中药治疗， B组单用甲氨蝶呤治疗。比较两组的治疗效果。结果 A组保守治疗治愈率92.00%高于B组76.00%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。A组平均血β人绒毛膜促性腺激素（β-HCG） 转阴时间（12.9±3.3）d短于B组（18.6±6.8）d， 差异具有统计学意义（P<0.05）。A组平均住院时间（10.2±3.6）d短于B组（16.5±8.9）d， 差异具有统计学意义（P<0.05）。两组甲氨蝶呤肌内注射次数比较差异具有统计学意义（P<0.05）。保守治疗失败者主要为血β-HCG水平较高者， 两组中血β-HCG<1500 IU/L者均保守治疗成功。A组不良反应发生情况少于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。A组出院后4～6个月输卵管碘油造影通畅率66.67%与B组64.29%比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。结论 米非司酮与甲氨蝶呤联合中药治疗异位妊娠安全、有效， 适用于生命体征平稳无剧烈腹痛、血β-HCG<3000 IU/L、异位妊娠包块最大直径≤5 cm非破裂型异位妊娠， 肝、肾和凝血功能正常是其适应证， 可作为临床首选治疗方案。

【关键词】 异位妊娠；米非司酮；甲氨蝶呤；中药

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.08.003

Clinical analysis of conservative treatment of ectopic pregnancy with mifepristone and methotrexate combined with traditional Chinese medicine LI Jian-xia， JI Wen， CAI Guang-yan. Department of Gynaecology， Qingdao Eighth Peoples Hospital， Qingdao 266100， China

【Abstract】 Objective To discuss the effect of conservative treatment of ectopic pregnancy with mifepristone and methotrexate （MTX） combined with traditional Chinese medicine. Methods A total of 100 patients with ectopic pregnancy conforming to conservative treatment conditions were randomly divided into group A and group B， with 50 cases in each group. Group A was treated with mifepristone and methotrexate combined with traditional Chinese medicine， and group B was treated with methotrexate only. The treatment effect in two groups was compared. Results Group A had higher cure rate of conservative treatment as 92.00% than 76.00% in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Group A had shorter mean βhuman chorionic gonadotropin （β-HCG） negative-conversion time as （12.9±3.3） d than （18.6±6.8） d in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Group A had shorter mean hospitalization time as （10.2±3.6） d than （16.5±8.9） d in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had statistically significant difference in intramuscular injections of methotrexate （P<0.05）. The patients failed in the conservative treatment were mainly with a high level of blood beta -HCG， and the two groups of patients with β -HCG < 1500 IU/L were all successfully treated with conservative treatment. Group A had less occurrence of side effects than group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Group A had no statistically significant difference in oviduct iodized oil contrast rate of 4～6 months after discharge as 66.67%， comparing with 64.29% in group B （P>0.05）. Conclusion Combination of mifepristone， methotrexate and traditional Chinese medicine is safe and effective for the treatment of ectopic pregnancy， and it is suitable for stable vital signs without severe abdominal pain， blood β-HCG <3000 IU / L， maximum diameter of ectopic pregnancy mass ≤ 5 cm non-ruptured ectopic pregnancy. Normal liver， kidney and coagulation are the indications， and this method can be used as the first choice for clinical treatment.

【Key words】 Ectopic pregnancy； Mifepristone； Methotrexate； Traditional Chinese medicine

异位妊娠（ectopic pregnancy， EP）是指受精卵在子宫腔外着床发育的异常妊娠过程， 又称宫外孕， 发病率约占妊娠妇女的1%～2%[1]， 以输卵管妊娠最常见。近年来， 异位妊娠有明显年轻化和增加的趋势， 对于未育妇女和要求保留输卵管功能的年轻女性， 保守治疗异位妊娠已显得日趋重要。随着诊断技术的进步， 使很多异位妊娠在破裂前就得以诊断， 异位妊娠保守治疗在国内外普遍开展， 中药的介入， 使识别此病更独见优势。寻找一种简便、有效又不影响生育功能的异位妊娠药物治疗方法， 是值得探讨的重要问题， 本院对50例异位妊娠患者采用米非司酮与甲氨蝶呤联合中药治疗， 结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2014年1月～2016年11月住院确诊为异位妊娠并符合保守治疗条件的100例患者作为研究对象， 年龄20～36岁， 有停经史者68例， 停经时间35～60 d。主要临床表现有停经史、不规则阴道流血、下腹部疼痛等， 其中阴道不规则流血35例， 腹痛38例， 附件区包块31例。血β-HCG 680～3000 IU/L， 初孕妇49例， 有孕产史51例。100例患者随机分为A组与B组， 每组50例。两组患者年龄、孕龄、用药前血β-HCG水平（采用放射免疫测定， 正常值<3 IU/L）、

附件区包块最大直径等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

1. 2 纳入标准 ①生命体征稳定， 无内出血或内出血少， 无下腹痛或短暂下腹痛， 无明显贫血。②B型超声检查宫内无孕囊， 可有附件包块和少量盆腔积液 ， 包块≤5 cm， B超无明显心管搏动。③血β-HCG<3000 IU/L。④外周血白细胞（WBC）>4.0×109/L。⑤要求保守治疗， 希望生育。⑥肝、肾功能正常， 无药物治疗禁忌证。

1. 3 给药方法 所有患者均住院治疗， A组：应用米非司酮150 mg空腹1次顿服， 同时甲氨蝶呤75 mg肌内注射1次， 并且口服中药丹参15 g、赤芍9 g、桃仁9 g、三棱6 g、莪术6 g、乳香6 g、没药6 g水煎服， 蜈蚣1条碾碎冲服，

1剂/d， 早晚分服， 连用5 d。 B组：单用甲氨蝶呤75 mg肌内注射1次。两组均于用药后5 d复查血分析、血β-HCG水平， 并根据病情做B超及妇科檢查。如果血β-HCG水平未下降至<100 IU/L A组再次给予甲氨蝶呤75 mg肌内注射

1次， 再次给予相同成分中药口服5 d；B组可再单用甲氨蝶呤75 mg肌内注射1次， 用药后5 d再次复查血分析、血β-HCG水平， 并根据病情做B超及妇科检查。如果血β-HCG水平仍未下降至<100 IU/L， 可再次重复用药， 最多可以重复用药3次， 两组患者用药后均应严密观察腹痛、阴道流血及肛门坠胀等表现， 及生命体征改变。

1. 4 观察指标及疗效判定标准 严密观察腹痛、阴道流血、肛门坠胀感及血压变化， 5 d复查一次血β-HCG、血常规。比较两组治疗效果、平均血β-HCG转阴时间、平均住院时间、不良反应及两组治愈患者甲氨蝶呤肌内注射次数， 分析两组治疗失败的原因， 并分析随访结果。依据《妇产科学》第6版确定异位妊娠疗效判定标准[2]：治愈：血β-HCG降至正常， 阴道出血、腹痛等症状消失， 异位妊娠病灶不再扩大或缩小、消失， B超测盆腔包块<2 cm， 孕囊明显缩小、消失。失败：①在保守治疗过程中出现输卵管破裂， 内出血而急诊手术者；②治疗2周后血β-HCG未下降或增高， 盆腔包块未缩小或增大。

1. 5 随诊方法 患者治疗有效、血β-HCG<100 IU/L， 可以出院， 出院后每周检测血β-HCG值直至正常为止， 必要时可行B超或盆腔检查， 有生育要求者在出院后4～6个月在本院行输卵管碘油造影检查输卵管是否通畅。

1. 6 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对研究数据进行分析处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者治疗效果及各观察指标比较 A组治愈46例（92.00%）、失败4例（8.00%）；B组治愈38例（76.00%）、失败12例（24.00%）， A组保守治疗治愈率高于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。A组平均血β-HCG转阴时间（12.9±3.3）d，

B组平均血β-HCG转阴时间（18.6±6.8）d， A组平均血β-HCG转阴时间短于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。A组住院时间5～15 d， 平均住院时间（10.2±3.6）d；B组住院时间10～20 d， 平均住院时间（16.5±8.9）d；A组平均住院时间短于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 2 两组治愈患者甲氨蝶呤肌内注射次数比较 A组治愈46例， 应用甲氨蝶呤肌内注射均≤3次， B组治愈38例， 有3例应用甲氨蝶呤肌内注射4次。两组甲氨蝶呤肌内注射次数比较， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2. 3 两组患者失败原因分析 A组中4例失败患者治疗前血β-HCG均>2500 IU/L， 其中2例为用药后48～72 h内出现腹痛加重， 持续不减轻， 伴血压下降， 行腹腔镜探查术发现为输卵管妊娠流产， 腹腔内出血约500 ml；2例出现胎心管搏动行开腹输卵管开窗取胚术。B组12例失败患者治疗前血β-HCG为1500～3000 IU/L， 其中4例在应用甲氨蝶呤

1个疗程后血β-HCG持续升高并且B超在附件区见心管搏动， 考虑治疗失败而选择手术治疗；6例为用药2个疗程时出现腹痛加重， 持续不减轻， 伴血压下降， 行腹腔镜探查术发现为输卵管妊娠破裂；2例为重复用药后血β-HCG居高不下， B超发现盆腔包块增大， 而行腹腔镜探查术， 发现为输卵管间质部妊娠。保守治疗失败者主要为血β-HCG水平较高者， 两组中血β-HCG<1500 IU/L者均保守治疗成功。

2. 4 两组患者不良反应比较 A组患者中有8例有不同程度恶心， 无呕吐， 无其他消化道不良症状， 用药前后血常规、肝肾功能无明显改变。B组患者中有3例出现口腔溃疡， 15例有不同程度的恶心、呕吐等胃肠道反应， 3例应用氨甲蝶呤3次后出现WBC<3.0×109/L， 经观察白细胞计数多在停药后7～10 d恢复正常， 无需特殊处理。A组不良反应发生情况少于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。

2. 5 两组随访输卵管碘油造影情况比较 A组治愈46例有30例在出院后4～6个月行输卵管碘油造影， 其中20例通畅， 占66.67%。B组治愈38例有28例在出院后4～6个月行输卵管碘油造影， 其中18例通畅， 占64.29%。两组输卵管碘油造影通畅率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

3. 1 异位妊娠概念 异位妊娠是指受精卵种植在子宫体腔以外的妊娠， 近年来国内外异位妊娠的发病率均呈上升趋势。随着诊疗水平的提高和高分辨率的经阴道超声（TVS）扫描技术的引进， 配合血β-HCG测定可在停经5～6周即做出异位妊娠的早期诊断， 而且在异位妊娠的治疗上血β-HCG也是药物治疗的指征和观察疗效的指标[3]。

3. 2 米非司酮、甲氨蝶呤及中药联合治疗的机制及疗效

3. 2. 1 米非司酮 米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂， 具有强烈拮抗孕激素作用， 与孕酮受体结合能力是孕酮的3～5倍， 通过与内源性孕酮竞争结合受体而抑制孕酮活动， 同时提高内源性前列腺素水平， 抑制滋养层的发育， 使蜕膜或绒毛组织发生变性坏死， 促使促黄体生成素（LH）降低， 黄体溶解， 胚胎坏死。张晶等[4]的研究表明， 应用米非司酮150 mg可引起早孕蜕膜组织网络平衡状态紊乱， 对胚胎发育产生不良影响。

3. 2. 2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物， 是异位妊娠的最常用药物， 它通过与细胞内二氢叶酸还原酶的结合阻断二氢叶酸转化为具有生物学活性的四氢叶酸， 导致嘌呤和嘧啶的合成被抑制， 从而干扰DNA、RNA及蛋白质合成[3]， 而胚胎滋养细胞对甲氨蝶呤高度敏感， 它具有可杀死增生活跃的滋养细胞， 使胚胎绒毛的滋养细胞变性分解坏死脱落排出， 以致胚胎死亡， 降低血HCG水平， 從而治疗异位妊娠。甲氨蝶呤治疗异位妊娠的安全性已通过大剂量治疗妊娠滋养细胞肿瘤而得到证实， 采用小剂量的甲氨蝶呤治疗异位妊娠既无明显的毒不良反应， 也无远期不良影响[5-7]。

3. 2. 3 中药 据中医学八纲辨证理论， 异位妊娠属于瘀阻少腹， 属不通则痛的实证， 故中医以活血化瘀、消癥散结为治则， 赤芍、丹参、桃仁、三棱、莪术等， 可阻止滋养叶细胞及胚胎生长并促进血肿与妊娠产物的吸收及输卵管再通， 在保守治疗后期， 用于缩小消除附件包块， 并使已经较低的HCG水平继续下降， 疗效好且患者接受程度良好， 尤其是对有生育要求的患者， 可助吸收腹腔包块及妊娠产物， 恢复输卵管通畅， 提高宫内妊娠率， 最大限度地保全患者的生育机能[8-10]。

从米非司酮和甲氨蝶呤两种药物作用机理看， 两种药物损伤滋养细胞的不同环节、相互补充， 从本研究来看， A组与B组相比， 药物联合应用可以减少甲氨蝶呤用药剂量， 缩短β-HCG转阴时间及平均住院时间， 提高治愈率， 同时由于用药剂量的减少也减弱了甲氨蝶呤对正常组织的毒性（A组不良反应少于B组）， 中药杀胚作用较弱， 但对盆腔血肿、包块的分解和吸收作用显著， 而且可以缓和米非司酮和甲氨蝶呤的不良反应。单纯使用中药或西药都有一定的局限性， 本研究结果显示米非司酮、甲氨蝶呤和中药联用保守治疗异位妊娠， 不但可发挥药物各自的效应 ， 而且可以起到协同的互补作用， 能够更快、更有效地抑制滋养叶细胞增长， 从而减少输卵管妊娠发生破裂的危险， 其β-HCG下降速度明显高于单用甲氨蝶呤组（P<0.05）， 治愈率明显高于单用甲氨蝶呤组（P<0.05）， 而且药物治疗避免了手术及其手术并发症， 提高了日后生育率， 尤其适合于有生育要求的年轻妇女， 是一种安全、可靠、简单、经济实惠、易于推广、易为广大患者接受的治疗方法， 值得临床推广。

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[收稿日期：2017-11-30]