恶性淋巴瘤自体造血干细胞移植的预处理进展*

周 沙，张 曦

(陆军军医大学第二附属医院血液科，重庆 400031)

自体造血干细胞移植(ASCT)是治疗恶性淋巴瘤(ML)的重要手段之一，近年来大剂量化疗联合ASCT治疗ML的临床研究报道越来越多[1]。预处理是ASCT的重要环节，是指在造血干细胞回输之前对患者进行大剂量化疗和(或)放疗及免疫抑制治疗，进一步清除患者体内肿瘤细胞，为造血干细胞回输做准备。预处理在杀伤肿瘤细胞的同时会对机体正常细胞产生杀伤作用，也就是预处理相关毒性。随着预处理强度的增大，杀伤肿瘤细胞的能力增强，预处理相关毒性也随之增大，而低强度的预处理方案杀伤肿瘤细胞能力较弱，残余的肿瘤细胞引起疾病复发风险增大，因而理想的预处理方案应该是不仅在能够最大程度杀伤肿瘤细胞，而且要尽可能减低预处理相关毒性。因此，选择合适的预处理方案对ASCT的成败和疗效非常重要。在近几十年的发展中，预处理方案也出现了多样化。20世纪70年代出现了全身照射(TBI)/环磷酰胺(cyclophosphamide，Cy)预处理方案成功进行骨髓移植的报道,80年代出现了马法兰(busulfan，Bu)/ Cy的预处理方案[2]。之后各移植中心开始尝试各种改良方案，目前为止，淋巴瘤自体移植预处理方案的选择均是各中心经验性选择，并没有标准方案。就这一临床问题，本文将总结目前ASCT治疗ML常用的预处理方案的疗效及相关毒性及该领域的一些相关进展。

1 目前淋巴瘤自体移植常用预处理方案

1.1含TBI的放化疗联合预处理方案 含TBI的预处理方案的首次报道见于1965年用于治疗急性白血病的骨髓移植[3]。从1970年开始用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。TBI的主要作用是清除病变骨髓和(或)减轻肿瘤负担，为正常造血干细胞的植入腾空位置[4]。TBI在大量杀伤体内肿瘤细胞的同时，也对患者的造血系统和免疫系统有很强的抑制作用，这两种作用均随TBI剂量的增加而逐渐增强。20世纪70年代末至80年代初，TBI大多采用单次照射，处方剂量为8～10 Gy，但单次照射间质性肺炎导致的死亡风险高。因此80年代中期以后，大多数中心采用分次全身照射(FTBI)，总剂量12 Gy，分为3 d，每天再分2次照射，降低了肺炎、恶心、呕吐的发生率。进一步增强剂量达15～16 Gy,虽然降低了复发率但并没有改善总生存率(OS)，且这一优势被非复发相关的治疗相关死亡(TRM)抵消[4]。为进一步消灭体内肿瘤细胞，TBI常联合其他的化疗药物，如Cy、Bu、 美法仑(melphalan，Mel)、依托泊苷(etoposide，E/VP-16)、阿糖胞苷(cytarabine arabinoside，Ara-C)等[5]。目前常用的组合为TBI/Cy、TBI/Cy/E等。

1988年MSKCC中心报道了31例行ASCT的预后不良或复发的ML患者，预处理方案为TBI/Cy ，14例诱导缓解后即刻行ASCT的患者中位随访时间49.2个月，79.0%的患者达无病生存(DFS)，17例复发或传统治疗失败的患者中位生存时间仅为5.2个月[5]。GULATI等[6]报道了26例行TBI/Cy预处理方案的霍奇金淋巴瘤(HL)患者，中位生存时间(3.8年)时7例(27%)持续无进展生存(PFS)，6例(23%)死于预处理相关毒性，中位随访(4.5年)时10例存活。早期的研究表明TBI/Cy预处理方案有一定的疗效[6-7]，但由于样本量较少、随访时间较短、淋巴瘤类型不一等均使评价TBI/Cy预处理方案的疗效受到一定限制。目前Bu/Cy预处理方案较多的报道是用于滤泡细胞淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。FORAN等[7]报道了TBI/Cy预处理方案的ASCT治疗27例FL患者，中位随访时间(2.4年)时共17(63%)例生存，中位生存时间(8.5年)时，早期死亡2例(7.4%)，晚期2例(7.4%)发生骨髓增生异常综合征(MDS)。GYAN等[8]报道了86例行TBI/Cy预处理方案的ASCT的FL患者，9年OS达76%，PFS达64%，12例(14%)发生第二肿瘤，其中6例(7%)为MDS/急性白血病(AML)。MILPIED等[9]报道了17例行ASCT的MCL患者，其中13例预处理方案是含TBI的(11例TBI/Cy，2例TBI/CBV)。早期TRM率为0，中位随访时间36个月，4年总DFS、OS分别为48%、80%。PETERLIN等[10]报道了72例行ASCT的MCL患者，其中44例预处理方案为含TBI的(37例为TBI/Cy),3年OS、PFS分别为72.5%、57.0%。REIMER等[11]报道了21例行TBI/Cy预处理方案的ASCT的PTCL患者，移植后中位随访时间7个月，随访结束时，共17例存活(81%)，TRM率为0，3级预处理相关不良反应主要包括口腔黏膜炎(67%)及恶心呕吐(27%)。REIMER等[12]报道了55例行TBI/Cy预处理方案的ASCT的PTCL患者，移植后总反应率为66%，3年OS为71%，病死率仅为11%。以上这些数据显示出TBI/Cy预处理方案对于FL、MCL、PTCL均显示出较好的疗效，但TBI/Cy预处理方案是否优于其他预处理方案还需要大样本、随机对照试验来进一步验证。

TBI/Cy的预处理方案对移植时达到完全缓解或部分缓解的患者生存明显提高，但移植时疾病进展或复发患者移植后复发率仍很高[6]，复发是移植失败的主要原因，为了减少复发率，有研究中心试图在TBI/Cy预处理方案中加入具有抗淋巴瘤细胞活性的VP-16，从而组成TBI/Cy/E的预处理方案[6，13]。GULATI[6]等用TBI/Cy/E的预处理方案治疗44例复发难治性NHL患者,中位随访时间为42个月，DFS为57%。WEAVER[13]等用TBI/Cy/E预处理方案治疗53例淋巴瘤患者(NHL 43例，HL 10例)，中位随访时间643 d，2年OS、无病生存率(EFS)、复发率分别为54%、45%、43%。GUTIERREZ-DELGADO等[14]报道了42例复发难治性HL行TBI/Cy/E预处理的ASCT，5年OS、EFS、复发率分别为 57%、49%、36%。KRISHNAN等[15]研究中TBI/Cy/E预处理方案治疗高危弥漫大B细胞淋巴瘤的4年OS、PFS、复发/进展率分别为52.7%、42%、42.1%。最初在TBI/Cy预处理方案中加入VP-16的目的是降低疾病的复发率，然而笔者发现TBI/Cy/E预处理方案的复发率仍为34%～54%，目前也并没有数据显示TBI/Cy/E预处理方案的复发率较TBI/Cy或其他处理方案的复发率明显降低，因而TBI/Cy/E预处理方案是否优于TBI/Cy或其他预处理方案还需进一步随机对照试验来证明。

含TBI的预处理方案在发挥其抗肿瘤作用的同时也给患者带来不可避免的巨大的毒副作用。含TBI的预处理方案常见的早期毒性反应为恶心、呕吐、黏膜炎等，晚期并发症为终末器官衰竭、第二肿瘤，尤其是血液学肿瘤MDS/AML的发生，增加了患者非复发死亡率(NRM)，特别是5年后的NRM[16]。HOSING等[17]报道了493例行ASCT的NHL患者，预处理方案均含TBI，中位随访21个月，共22例发生移植相关的MDS/AML(tMDS/tAML)，5年累积发生率为14.2%。单因素分析表明移植前使用TBI是继发tMDS/tAML的主要不良因素。多因素分析表明TBI是继发tMDS/tAML的独立危险因素。MONTOTO等[16]报道的693例淋巴瘤患者中共64例发生第二肿瘤(中位时间为7年)，5、10、15年第二肿瘤发生率分别为2%、5%、21%，其中54例发生在TBI预处理方案中，仅有10例发生在单纯化疗组中，含TBI的预处理方案较不含TBT的预处理方案明显增加了第二肿瘤的发生。EL-NAJJAR等[18]报道了TBI或BEAM预处理方案治疗FL，中位随访时间73个月，第二肿瘤的发生率TBI和BEAM组分别为9.7%、7.9%(P=0.19)，其中t-MDS/t-AML的发生率分别为3.4%、2.8%(P=0.57)。GYAN等[8]报道的含TBI的预处理方案治疗FL中，中位随访时间9年，第二肿瘤共12例，其中3例AML、3例MDS，10年后第二肿瘤发生率约为16%。综上，含TBI的预处理方案较不含TBI的预处理方案的第二肿瘤发生率明显增加，尤其是MDS/AML(tMDS /tAML)的发生率明显提高，这也是目前含TBI的预处理方案在临床上较受限的主要原因。

1.2单纯化疗方案 TBI有其自身的优点：对保护区域行适当的治疗，剂量累积不需血管供应，与化疗药物无交叉耐药，对某些部位有潜在的保护作用[19]。然而，由于剂量限制，对于初始化疗后巩固性或挽救性放疗者，TBI的使用受到限制。更重要的是,很大一部分患者使用TBI预处理方案后发生第二肿瘤的风险增加。因此许多移植中心开始从含TBI的预处理方案转向不含TBI的化疗方案[20]。 目前不含TBI的单纯化疗方案可分为以大剂量BCNU(卡莫司汀,carmustine)为基础的预处理方案和以Bu为基础的方案。

基于化疗的预处理方案通常是一种烷化剂联合2～3种其他化疗药[21]。BCNU是常用的烷化剂之一，BCNU常联合VP-16、Ara-C、Cy、Bu等组成BEAM、CBV、BEAC等预处理方案，其中以BEAM、CBV方案最为常用。BEAM预处理方案的ASCT治疗复发难治性淋巴瘤的5年OS为41%～74% ，5年PFS为35%～50%[18，22-23]。CBV预处理方案5年OS为44%～71%，5年PFS为38%～65%[24-28]。WILLIAM等[27]分析了1984-2007年布拉斯加州淋巴瘤研究小组行ASCT后 2年无病生存的225例HL(BEAM 144例、CBV 81例)，比较BEAM、CBV预处理方案对ASCT远期疗效的影响，中位随访时间8年，结果显示两组5年OS分别为95%、87%(P=0.07)，PFS分别为92%、73%(P<0.01)；10年OS分别为84%、66%(P=0.02)，PFS分别为79%、59%(P=0.01)，进展率为4%、24%(P<0.01)。因此认为ASCT移植后无病生存的HL患者BEAM较CBV有较长的生存期和较低的疾病进展风险。国内CHEN等[31]研究了1995-2008年行ASCT的4 917例淋巴瘤患者(HL 3 905例，NHL 1 021例)，预处理方案包括：BEAM (1 730例)、CBV(1 853例)、BuCy(789例)、含TBI的方案(545例)，其中CBV组又依据BCNU的剂量分为高剂量CBV组(BCNU中位剂量450 mg/m2)和低剂量CBV组(BCNU中位剂量300 mg/m2)，分析了不同预处理方案的间质性肺炎(IPS)发生率、TRM、PFS、OS。BEAM、低剂量CBV、高剂量CBV的1年IPS发生率分别为3%、3%、6%，TRM分别为4%、7%、8%；3年OS HL分别为：79%、73%、68%；NHL分别为:64%、60%、52%；3年PFS HL分别为:62%、60%、57%；NHL分别为：51%、52%、41%。BEAM较CBV有延长OS、PFS的趋势且1年TRM较低，1年IPS与低剂量CBV相当，较高剂量CBV低。亚组分析显示，对于FL，低剂量CBV组在病死率上较BEAM和高剂量CBV低(P=0.006、0.002)；对于DLBCL，高剂量的CBV较BEAM和低剂量的CBV效果差(P=0.001、0.003)；而对于MCL，各处理方案无明显差别；对于HL，BEAM预处理方案较其他预处理方案疗效好。

Bu也是常用的烷化剂之一，具有高度亲脂性，对许多恶性血液肿瘤有效，目前已经清楚地显示其在淋巴瘤细胞系中的作用[21]。以Bu为基础的预处理方案早先用于急慢性白血病的异基因移植[30]，后来有报道用于淋巴瘤ASCT的预处[31-32]。BuCy联合或不联合VP-16是最常用见以Bu为基础的预处理方案。BuCy预处理的ASCT治疗ML的长期生存率达50%～67%[29,33-36]，但有报道复发率可达57%[34]。加入VP-16组成BuCyE方案似乎可以提高疗效[37]。以BuCyE预处理方案的ASCT治疗ML的长期生存率为43%～72%不等[37-39]。早期研究中Bu为口服，很容易因超剂量而引起致命性的肺毒性、肝脏毒性、植入失败、移植后持续恶性疾病等，后来静脉注射Bu在异基因移植中的应用表明可降低VOD(肝静脉闭塞病)和TRM[39]。DEAN等[40]用BuCyE预处理方案的ASCT治疗604例复发、难治性NHL，其中口服Bu 468例，静脉注射Bu 136例。口服、静脉注射Bu组1年OS、非复发生存率(RFS)、复发率分别为：76%、84%，63%、73%，31%、24%。不良反应方面，口服Bu组的严重口腔黏膜炎发生率较静脉注射Bu组高，100 d TRM两组分别为5.8%、2.9%，静脉注射Bu组较口服Bu组OS、RFS高而复发率、不良反应发生率低。KIM等[41]比较了65例行BEAM或BuCyE预处理方案的ASCT的NHL患者，其中43例接受BEAM预处理方案，22例接受BuCyE预处理方案，中性粒细胞和血小板植入时间BuCyE组明显加快，BEAM、BuCyE的总生存时间分别为：30.6个月、22.6个月(P=0.842)，无事件生存时间分别为：11.3个月、16.1个月(P=0.626)。表明BuCyE与BEAM方案的生存结果和不良反应相似，且造血重建BuCyE组较BEAM明显快。

以BCNU为基础的预处理方案常见的不良反应包括：口腔黏膜炎、恶心呕吐、肝肾损伤等，有报道肺毒性的发生率高达16%～64%，这与BCNU抑制谷胱甘肽还原酶组织解毒系统有关，而且肺毒性与BCNU呈剂量相关性[42]，IPS的发生率为7%～17%不等。CHOPRA等[22]报道的BEAM预处理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治疗155例HL,11例(7%)发生IPS。ARGIRIS等[43]采用BEAM预处理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治疗40例HL患者，IPS发生率为15%；MILLS等[23]BEAM预处理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治疗155例NHL，不明原因肺炎发生率为17%；2015年CHEN等[29]回顾性分析了BEAM、CBV、BuCy、TBI等预处理方案的ASCT治疗HL和NHL的疗效，1年IPS的发生率分别为BEAM(BCNU 300 mg/m2)3%、CBV(BCNU 300 mg/m2)3%、CBV(BCNU 450 mg/m2)6%、BuCy 4%、TBI 5%，大剂量BCNU组IPS发生率最高。以Bu为基础的预处理方案，肝脏毒性是最常见的致命性毒性[32,38]，肝静脉闭塞病(OVD)的发生率较高，尤其是口服Bu时，有报道VOD的发生率为2.6%～15.0%[35]。COPELAN等[34]采用以BuCyE为预处理方案的ASCT治疗382例NHL，11例(2.6%)发生严重VOD。HANEL等[37]采用以BuCyE为预处理方案的ASCT治疗53例难治、复发、高危淋巴瘤患者，肝毒性发生率为15%，严重VOD发生率为5.8%。DE MAGALHAES-SILVERMAN等[33]采用以BuCy为预处理方案的ASCT治疗20例难治复发性NHL，3例发生VOD(15%)。

2 淋巴瘤自体移植预处理方案的进展

尽管BEAM、BEAC等预处理方案被认为是目前淋巴瘤自体移植中较经典的方案，但仍有移植中心在不断尝试新的、改进的预处理方案，以期能够取得更好的疗效。2017年美国血液学年会(ASH)关于淋巴瘤自体移植预处理方案也有一些最新进展。

2.1放射免疫疗法 含TBI的预处理方案由于剂量限制及器官毒性而使用受限，而放射免疫疗法(RIT)是一种提高目标部位射线吸收剂量并减少主要器官剂量，从而靶向杀伤肿瘤细胞而对器官毒性较小的治疗手法。

一项美国的研究[44]用131I-托西莫单抗联合VP-16、Cy组成的预处理方案用于复发难治性NHL，共纳入108例患者，中位随访10.01年，侵袭性淋巴瘤、惰性淋巴瘤及MCL的5年和10年PFS分别为55%、62%，61%、46%和56%、42% ，5年和10年OS分别为69%、80%，67%、61%和70%、48%。最常见的计量限制性毒性为肺部(70例)、肝脏(27例)和肾脏(6例)，中性粒细胞和血小板重建时间均为12、30、100 d，非复发死亡分别为0和2.8%。

2.2单纯化疗方案的改进 一项加拿大的研究[45]报告比较了Be-EAM(苯达莫司汀、VP-16、Ara-C、Mel)预处理方案和BEAM/BEAC预处理方案的疗效，该研究回顾性分析了2012年1月至2016年9月在Hpital Maisonneuve Rosemont(HMR中心)行自体移植的14例淋巴瘤患者，其中96例患者接受了BEAM/BEAC预处理方案，50例患者接受了Be-EAM预处理方案，两组分别中位随访34、16个月，16个月OS分别为86.3%、98.0%(P=0.101)。而在预处理相关毒性方面，Be-EAM预处理方案组血小板重建较晚、菌血症、急性肾损伤发生率较高，导致住院时间长，花费更高。但Be-EAM组未观察到预处理相关死亡，BEAM/BEAC组中1人死亡。Be-EAM预较BEAM/BEAC预处理方案相关毒性较大，但有提高OS的趋势。

另一项加拿大的研究[46]报道了吉西他滨联合大剂量Bu(200 mg/m2)的预处理方案用于复发难治性淋巴瘤的自体移植中。该研究共纳入40例患者，吉西他滨为剂量递增设计，吉西他滨剂量为1.5 g/m2时未观察到剂量限制性毒性，当剂量升至2 mg/m2时8例患者中2例发生3度以上腹泻，后续患者均接受吉西他滨1.5 g/m2。中位随访10个月，PFS和OS分别为59.3%、93.8%。吉西他滨(1.5 mg/m2)联合大剂量Bu(200 mg/m2)的预处理方案对于复发难治性淋巴瘤疗效可。

一项我国西南地区的研究[47]报道了组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他/西达苯胺(chi)联合CGB(克拉屈滨、吉西他滨、白消安)组成chiCGB预处理方案，其用于43例复发难治性淋巴瘤患者，中位随访时间10.3个月，PFS和OS分别为78.2%和89.5%。亚组分析显示，弥漫大B细胞淋巴瘤PFS、OS分别为81.7%和100.0%， NK/T细胞淋巴瘤的PFS、OS分别为73.7%和78.8%，HL的PFS、OS分别为75%、100%。在预处理相关毒性方面，90.7%的患者发生Ⅲ度粒细胞缺乏性发热、9.3%患者发生Ⅲ度黏膜炎、4.7%患者发生Ⅲ度皮炎，但均可耐受。chiCGB预处理方案对于复发难治性淋巴瘤有效且毒性可耐受。

综上所述，几类预处理方案各有优缺点。含TBI的预处理方案5年OS达38%～80%不等，但第二肿瘤发生风险高，而对于移植前已行放疗的患者，TBI的使用受限；以BCNU为基础和以Bu为基础的单纯大剂量化疗的预处理方案5年OS为41%～95%，但复发率有报道高达57%，复发是移植失败的主要原因。2017年ASH会议上报道最多的也是对于复发难治淋巴瘤的预处理方案的探索，新的放射免疫疗法和单纯化疗方案中新药加入及计量调整都显示出了一定的疗效，但仍需大量的临床研究来进一步探讨更优的预处理方案。

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