心血管精准医疗路在何方？

惠汝太,宋 雷

(中国医学科学院阜外医院/国家心血管病中心/国家心血管病重点实验室，北京100037)

精准医疗，无论是爱还是恨，其为医学发展的必由之路。医学已从直觉医学时代，走过循证医学时代，目前正在跨入精准医疗时代(也称数据医疗时代)，这是不以意志为转移的发展规律。掌握精准医疗的真谛，是在未来竞争中立于不败之地的可靠保证。

精准医疗虽不是解决所有医学问题的钥匙，但也不是遥不可及的美好向往。目前心血管精准医疗主要集中在3个方面：(1)单基因心血管病的基因诊断、精准预防与精准医疗；(2)基因组药物学指导的用药，减少副作用，提高疗效；(3)多基因心血管病的遗传风险预测。

1 心血管病为何需要实践精准医疗？

医疗差错呼唤精准医疗。根据美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)的报告，30%～50%的医疗健保预算消耗在无效的治疗上，每年因此损失医疗费用7 350～9 800亿美元。医疗不精准引起的医疗失误导致的死亡，数字更惊人。据IOM估计，1999年每年医疗失误导致98 000例患者死亡。HealthGrades健康质量公司估计，2000-2002年每年医疗失误导致195 000人死亡。中国红十字会统计，每年中国内地医疗损伤事故造成约40万人非正常死亡，是车祸死亡人数的4倍。77.3%医疗失误是医务人员的无心过错[1-3]。因此，精准医疗势在必行。

现代心血管病治疗不仅仅是冠脉支架，也不仅仅是冠脉架桥。随着科学技术的进步，心血管疾病需要精准医疗。心血管疾病危险因素、发病机制、临床表现、预后转归极其复杂，每个人都有自己独特的基因档案、不同的生活习惯、不同的环境暴露，不可能千人一张处方，没有1种治疗方案适合所有患者，需要根据每个个体情况，给予个性化治疗。

2 单基因心血管病可以精准，技术可行

目前全世界已经发现7 000多种罕见疾病，80%是单基因变异所致。心血管单基因疾病有300多种，累及多达4 000万国人。近20年来文献报道，基本确定2/3的心血管单基因疾病已经找到致病基因，而致病基因至少发现了534个[1-3]。

2.1可以精准干预的心血管危险因素 (1)高胆固醇血症，患病率为1/500,中国大约有700万患者是家族性高胆固醇血症，为基因突变所致。(2)继发性高血压，至少2 000万患者，其中包括单基因高血压26种。以上两种疾病均可以找到致病因素，进行针对病因的治疗[1-3]。

2.2引起心脏性猝死的心血管疾病 包括长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感的室性心动过速、早复极综合征。这些疾病患者的心脏结构及冠状动脉无异常，有时首发症状或惟一表现即心脏性猝死。特别35岁以下的年轻人[4]，更应当引起足够重视。基因诊断，可以早期发现携带遗传变异的患者，及早采取措施，防止心脏性猝死。

2.3心肌疾病 包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、致心律失常右心室心肌病、左心室致密化不全。在亚临床阶段或哑型心肌疾病，心脏肥厚与心腔扩大不明显，心脏功能也无明显改变，最早的临床表现可能就是心律失常，而最可靠的临床前诊断方法即基因诊断。如果发现患者及其家族有临床表现的成员携带了致病基因，则可以及早采取预防及治疗措施。

2.3.1肥厚型心肌病 青年运动员猝死的主要原因(美国报道高达36%)，以编码肌小节蛋白(心脏收缩的主力单位)的基因突变为主。目前已知50%～70%的肥厚型心肌病是由基因突变所致。基因突变的数目越多，临床后果越重，是预测心脏性猝死、心力衰竭的危险因素[1,5]。

2.3.2扩张型心肌病 至少30%由基因变异所致，如肌小节基因，编码细胞骨架、细胞核膜的基因及复合转录因子基因等。包括一些出现扩张型心肌病的临床表型的综合征在内，导致扩张型心肌病的相关基因已达到111个[6]。

2.3.3限制型心肌病 相对罕见的疾病，遗传与获得性原因所致。通常分为单纯心肌受累型(特发性、家族性心肌病)、全身浸润型(淀粉样变、结节病)、蓄积病(血色病、Fabry病及糖原累积病)与心内膜心肌病[心内膜心肌纤维化、高嗜酸细胞综合征、类癌心脏病、放射性心肌病及药物性心肌病(蒽环类毒性作用)]。早期发现并采取有效措施，可改善预后。

2.3.3.1心脏淀粉样变所致的限制型心肌病 淀粉样蛋白轻链型(AL型),心脏受累为主，临床表现与预后变异很大。AL型心脏可无增厚。如果怀疑淀粉样变，患者出现心力衰竭而左心室射血分数保留,不管室壁厚度如何，均推荐筛查血清游离免疫球蛋白轻链，特异治疗药物包括马法兰与激素等。

2.3.3.2心脏结节病 结节病是多系统炎性疾病，若患者年龄小于60岁，伴有无法解释的高度房室传导阻滞或无法解释的限制型心肌病，首先应警惕心脏结节病的存在。评估包括病史、心电图、24 h动态心电图监测、心脏超声、正子断层扫描(FDG-PET)、心脏磁共振成像(CMR)、心肌活检。治疗包括药物与器械治疗心力衰竭、传导障碍和心律失常。免疫抑制剂可能有效，但无系统评估。

2.3.3.3血色病导致的限制型心肌病 常伴有心脏外的表现，而心脏可能是铁过度负荷的最早表现器官，表现为传导障碍、心力衰竭、心律失常。放血治疗能够逆转大多数患者的心脏表现，药物治疗包括去铁胺[7]。

2.3.4致心律失常右心室心肌病 心脏性猝死疾病之一，临床表现轻或无症状的患者难以被发现，因此，真正患病率可能被低估。其有如下特征：(1)遗传性心肌疾病，伴有阵发性室性心律不齐；(2)病理特征为右心室心肌细胞被纤维-脂肪组织取代；(3)青年人猝死的第2位常见病因(肥厚型心肌病为首位)，造成年龄35岁以下年轻人20%的心脏性猝死；(4)常染色体显性遗传，外显率与表达性变异(常染色体隐性遗传的右室心肌病称为Naxos病，伴羊毛样头发与皮肤变化)；(5)男女发病率为3∶1，意大利希腊后裔比较多；(6)估计患病率为1/2 000～1/5 000。

致心律失常右心室心肌病的致病基因,主要为桥粒芯蛋白(细胞内关键黏附结构)突变，家族性占30%～50%，故右心室心肌病基因检查阳性率为30%～50%，外显率一般为20%～35%,故遗传筛查对于早期发现致病基因携带者具有重要意义。右室心肌病显性基因突变包括：(1)桥粒斑蛋白(desmoplakin)基因；(2)心脏雷尼丁受体基因；(3)桥粒斑菲素蛋白-2(plakophilin 2，PKP2) 基因；(4)转化生长因子(TGF)-β3基因；(5)桥粒芯糖蛋白(desmoglein)-2基因；(6)桥粒芯胶蛋白(desmocollin,Dsc)-2基因；(7)跨膜蛋白43 (TMEM43)基因。隐性基因突变包括：(1)连接桥粒斑珠蛋白(junctional plakoglobin，JUP)；(2)Naxos/Carvajal 综合征(心脏-皮肤综合征)。致心律失常右心室心肌病6个致病基因：RYR2、JUP、DSP、PKP2、DSG2、TGF-β3和RYR2。人类基因突变数据库记载，>95%的报告显示致心律失常右心室心肌病基因突变隐藏在6个致病基因(PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP和TTN)中。

50%～67%的致心律失常右心室心肌病患者左心室受累，通常发生于疾病晚期，预后差。此外，右心室心脏病相关的室性心律不齐，如Brugada 综合征、致心律失常右心室心肌病——起源于右心室流出道的室性心动过速、先天性心脏病起源于右心室的心律不齐，可以解释普通人群10%～30% 青年心脏性猝死，在青年运动员心脏性猝死中所占比例会更高[8]。

2.3.5左心室致密化不全 相关治病基因已发现52个[9]，目前除了对症治疗，尚无特别方法。

2.3.6大血管疾病 如马凡氏综合征、主动脉瓣二瓣化畸形与原发性肺动脉高压，均有可以精准医疗的内容。

3 药物基因组指导的药物选择

如华法令、他汀类药物，均可通过基因型，预测药物疗效与副作用。

4 多基因疾病

多基因心血管疾病，如冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)、高血压，找出与其相关基因，预测多基因疾病的遗传风险。通过全基因组关联研究(GWAS)，找出相关基因后再进行基因功能研究，看是否此基因与所研究疾病有联系。同时长期随访，观察携带某一等位基因频率高的患者发病情况，若发病率高，则这一等位基因可能就是疾病危险等位基因。

近日有研究者利用多基因DNA序列多态积分方法，探索冠心病遗传风险与环境因素的影响，4个研究共纳入55 685位受试者，随访约20年，包括社区动脉硬化风险研究(ARIC) 、妇女基因组健康研究 (WGHS)、Malmö饮食与癌症研究(MDCS)和BioImage 横断面研究。用积分来评估坚持健康生活方式的程度，4个健康因素包括近期不吸烟、无肥胖、规律锻炼、健康饮食。结果发现，高遗传风险(积分最高1/4)的受试者比低遗传风险(积分最低1/4)的受试者，冠心病事件风险高91%[HR1.91，95%CI(1.75，2.09)]。健康生活方式可以部分抵消遗传危险因素带来的冠心病风险，而无论遗传风险处于哪一类，与不利生活方式(≤1个健康生活方式)相比，有益生活方式(≥3个健康生活方式)明显降低冠心病事件风险。遗传高危者，有益生活方式比不利生活方式者冠心病事件发病率低46%[HR0.54，95%CI(0.47，0.63)]。

因此，基因-遗传危险因素确实会增加冠心病事件发生风险，但健康生活方式可减轻遗传风险带来的冠心病事件发生风险[10]。

5 心血管精准医疗成功的要素

搞好精准医疗，国家领导人与国家科学技术与卫生健康管理部门，给予了高度重视。在十三五期间，国家设立了精准医疗科学研究项目，在全国进行精准医疗研究与实践，把科学技术进步为患者带来的希望送到人民手中。

广大医务工作者与国人的参与及把精准医疗纳入临床实践，是保证精准医疗不走偏方向的要素。医生的责任是把患者的最佳利益始终放在首位，治疗今天的患者，使用今天最好的治疗方法，治疗明天的患者时，使用比今天更好的方法。精准医疗最理想的临床团队由具有心血管病临床经验,同时具备遗传知识与基因组学知识的医务人员组成，配备心血管专业遗传检查化验室及医学影像检查室，提供基因检查前后的遗传咨询。

基因组医学是构建精准医疗的大厦，基因诊断需要注意先证者遗传数据与数据库族群的匹配。单基因心血管病与其他单基因疾病一样，存在临床与遗传异质性，即不同的致病基因可以导致相似的临床表现，相同的突变导致不同的临床表现。拟表型，即其他疾病出现类似单基因心血管病的临床表现。因此，基因诊断是精准医疗的关键。

6 精准医疗的路在何方？

没有医生与患者的参与，精准医疗难免走向其反面。以扩张型心肌病为例，临床表型出现的顺序为基因突变、超声心动图的应变与应变率变化、心律失常、心脏扩大、心脏功能失常[6]。因此，精准医疗要达到精准，医患共同参与，才能收集全面的信息。健康-亚健康-疾病状态，这个全转变过程的数据叫表型组信息，研究表型组的学问叫表型组学。

6.1加强表型组研究 在细胞、组织、器官和有机体，研究种属表达的所有表型的总体，包括源于基因型的表型性状。正如基因组蕴藏一个生物体的所有基因，蛋白组学涵盖一个生物体的所有蛋白一样，表型组代表一个人的所有表型性状的总和。例如人的表型性状包括皮肤颜色、瞳孔颜色、身高或特异的个性特征。任何生物的任何表型均有基因型基础，表型表达受环境因素、突变、遗传变异的影响，或这些因素的相互影响。

6.2人作为新的模型生物 生物样本库和基因组联盟，越来越依靠与健康电子记录的链接，来确诊、验证和表型分型。这不仅仅限于特殊疾病后果，也包括整个纵向表型组数据和越来越多的数字来源的表型组数据。因此，任何1个新的数据至少包括2种数据的结合，即研究者产生的数据，如组学数据，以及研究者从电子健康记录中获得的数据。试图挖掘不同来源的记录数据与组学数据,多种知情同意与匿名来源的数据，人将作为新的模式生物，来揭示健康与疾病的奥秘。

6.3大数据与人工智能 收集与运用真实世界的证据。目前医生获得的信息多半是疾病状态下的信息，新的无线动态监测设备收集到大量的数据流。智能手机、应用软件与传感器，能够记录并传给医生，如心电图、心率、血压、桡动脉脉搏波图形、呼吸频率、氧合度、体温及超声。以上监测能够提供比较深层次的信息，自然表型分型。而临床记录常常缺乏体力活动、体质量、饮食、睡眠、生活质量、症状与医疗依从性等信息。植入性设施如起搏器，提供远程监测数据，可降低心衰患者致命性与非致命性风险。通过动态设施给予干预，如提醒戒烟。公开的可以利用的公众数据越来越多，如公民捐献与分享。来自社会媒介的信息，用来预测社区心脏病患病率。谷歌搜索，找出激发心血管病发作的环境污染。大数据，必然要发展新的算法，利用人工智能，来学习、分析、挖掘这些大数据。患者会越来越多地接触、拥有与控制他们自己的健康记录。通过创新平台分享其临床记录和遗传数据，如“Patients like me”与“23 And Me”，提供给感兴趣的社区个体。

6.4基因编辑技术 新技术问世为精准医疗带来了曙光。基因编辑技术是可以对基因组完成精确修饰的一种技术，可完成基因缺失、突变、敲入和小片段的删失修复等。目前，基因组编辑有3大技术：CRISPR/Cas9、TALEN和ZFN。2017年11月13号美国药物食品管理局在美国加州批准基因编辑技术应用于临床，治疗1例粘多糖症Ⅱ型患者。以静脉注射的方式，将数十亿矫正基因及基因工具注入体内，基因编辑工具将在其DNA的准确位置上切断原有基因，打开双链后，插入基因，再缝起来，插入的基因也将成为患者DNA的一部份。若基因编辑疗法出现错误，目前还无任何消除的方法。

7 小 结

单基因心血管病可以通过基因诊断，达到精准预防与精准治疗，特别是引起猝死的离子通道病与亚临床心肌疾病。因此，基因诊断、精准治疗、精准预防十分重要。药物基因组指导的用药展示了希望，但缺乏临床研究，需要加强。多基因复杂疾病是目前精准医疗最薄弱的环节，由于其患病率高，对人类健康危害大，是最需要加大力度研究的领域。多基因心血管病精准医疗可通过表型组、大数据与人工智能或借助兄弟学科发展的智慧，拓展心血管精准医疗。

从直觉医学时代到循证医学时代，目前我们正跨入精准医疗时代，数据医疗与精准医疗同舟共济。在数据医疗大潮中或是成为主人，或是在竞争中被边缘化，被淘汰出局！没有第三条路可走。

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[3]惠汝太,宋雷,胡盛寿.精准心血管医疗是希望还是赶时髦?[J].临床内科杂志,2017,34(6):365-368.

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