肺癌应用培美曲塞化疗后出现严重腹泻1例报道

李建军,俞婷婷,单 莉

(新疆维吾尔自治区肿瘤医院，乌鲁木齐 830000)

目前，肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤首位。化疗在晚期肺癌治疗中具有重要地位。培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸药物[1]，具有耐受性好，低毒性的特点，2008 年 FDA 批准培美曲塞与顺铂联用作为局部晚期和转移并伴有非鳞状组织学特性的非小细胞肺癌的一线治疗方案。

1 临床资料

患者男，37岁，无吸烟史，于2016年7月4日因“咳嗽、咳痰4年余，发现右肺占位10 d”就诊，支气管镜病理示(右上肺活检)被覆假复层纤毛柱状上皮黏膜内可见少量异型腺体浸润，形态符合腺癌。免疫组织化学：Ki-67(+，20%)、SMA(+)、TTF-1(+)、钙调蛋白(calpoin)(-)。明确诊断为右下肺腺癌(cT4N1M1 Ⅳ期)、淋巴结继发恶性肿瘤、骨继发恶性肿瘤、右侧胸膜继发恶性肿瘤。于2016年7月16日开始化疗，方案为：培美曲塞二钠(力比泰)(80 mg，第1天)联合顺铂注射液(40 mg，第2～4天)。化疗前1周已给予患者叶酸片口服，并注射维生素(Vit)B12。化疗第4天开始出现腹泻，便常规阴性，大便潜血阳性，考虑化疗所致消化道反应，给予对症处理效果欠佳，次日腹泻加重，出现腹痛、发热症状，最高体温38.6 ℃，并出现轻度脱水体征，精神欠佳，急查血常规示白细胞1.01×109/L，便常规阴性，粪便潜血阳性，降钙素原0.1 ng/mL，并送血、便培养，患者出现Ⅲ度骨髓抑制及Ⅳ度消化道反应，给予对症治疗及头孢哌酮他唑巴坦预防性抗感染。化疗第6天仍腹泻不止，为稀水样便，内含粉红色分泌物及黏膜样组织，出现中至重度脱水体征，全身乏力，精神差，持续高热，最高体温39.5 ℃，心率150次/min，血压82/53 mm Hg，呼吸41次/min，血氧饱和度96%，出现低血容量休克，转重症医学科治疗。后查血气分析：pH 7.45，pCO220.0 mm Hg，HCO3-13.90 mmol/L，碱剩余(BE)-8.2 mmol/L，乳酸4.7 mmol/L，降钙素原0.21 ng/mL，考虑低血容量休克及代谢性酸中毒，给予对症支持治疗。化疗第8天复查血常规示白细胞0.90×109/L，血气pH 7.29，pCO232.0 mm Hg，HCO3-15.40 mmol/L，BE-10.1 mmol/L，乳酸 3.5 mmol/L，降钙素原4.72 ng/mL，患者病情加重，出现Ⅳ度骨髓抑制使机体免疫力极度低下，同时严重腹泻致肠道屏障破坏，出现感染，继续抗感染治疗及对症治疗。期间多次复查血常规、血气、降钙素原等指标，逐渐恢复正常，后症状好转出院。

2 讨 论

本案例为化疗相关性腹泻(chemotherapy-induced diarrhea,CID)，是肿瘤患者接受化疗出现的一种常见不良反应。轻度腹泻可使化疗疗效降低，严重时可出现脱水、休克等症状。腹泻的病理机制可归纳为4种：分泌性、渗透性、肠动力紊乱性和渗出性腹泻。可由多种原因引起，包括感染、饮食、药物等。

本例患者化疗方案为培美曲塞联合顺铂，顺铂为常用抗肿瘤药物，其不良反应主要是骨髓抑制、肾毒性、神经毒性及胃肠道反应[2]。随着水化及辅助用药的应用，顺铂的毒副反应得到很好的控制。培美曲塞为抗代谢类抗肿瘤药物，其作用机制主要通过抑制叶酸代谢途径中多个关键酶的活性，从而影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，进而影响肿瘤细胞DNA合成，抑制其增殖[3]。培美曲塞单药Ⅰ期试验研究显示主要不良反应是骨髓抑制、黏膜炎、腹泻和乏力，故考虑本案例腹泻与培美曲塞有关。而大量研究证实培美曲塞不良反应与叶酸缺乏和同型半胱氨酸(Hcy)水平有关。NIYIKIZA等[4]研究发现叶酸缺乏的患者Hcy基线水平提高，与培美曲塞产生严重不良反应有显著相关性，高水平Hcy预示培美曲塞不良反应重。TAKIMOTO等[5]在使用培美曲塞前给予高剂量的叶酸预处理，结果显示患者耐受性明显提高，且不良反应发生情况与未接受叶酸预处理的患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。HANNA等[6]和PAZ-ARES等[7]研究显示补充叶酸和VitB12可降低培美曲塞毒性，提示不良反应与叶酸及VitB12缺乏有明确关系。但补充叶酸、VitB12后仍有些患者出现腹泻症状，SWEENEY等[8]使用培美曲塞时，同时给予叶酸、VitB12及地塞米松预处理，其中有2(2/47)例患者出现严重腹泻症状。此外，还有研究显示叶酸代谢过程中关键酶5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)具有基因多态性，C677T和A1298C为两个较为常见的突变位点，可影响酶的活性，导致叶酸缺乏[9-11]。

培美曲塞因较好的耐受性及低毒性使治疗中不会开展MTHFR基因多态性检测，虽然常规补充叶酸及VitB12后仍有极少患者出现严重不良反应，但由于人体自身无法合成叶酸，必须从食物中获得，所以应用抗叶酸药物前仍需补充叶酸和VitB12。同时，还应对CID有足够、正确认识，及早发现并处理，预防严重事件的发生。

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