不同抗凝方案对老年肺栓塞患者的疗效分析

刘莺，王飞，屠春林，付玉华

(上海市嘉定区中心医院：1呼吸内科，2急诊科，上海 201800)

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是由于各种栓子阻塞肺动脉系统，进而引起肺循环和呼吸功能障碍为主要临床特征的急危重症之一[1]。老年人群是肺栓塞的高危人群。有研究显示，随着年龄增长，肺栓塞的发病率呈升高趋势[2]。低分子肝素序贯华法林治疗非大面积肺栓塞是临床指南推荐的标准治疗方案[3]，对于栓子来源不明的首发病例，需给予华法林抗凝维持治疗≥6个月[4]，但老年患者对华法林的作用比较敏感，且常合并可能影响凝血功能的慢性疾病，故老年患者因华法林治疗相关出血的比例高于年轻患者[5]。对于该类患者，采用何种维持剂量仍需进一步研究。本研究旨在探讨老年肺栓塞患者抗凝维持治疗中不同抗凝治疗方法与其抗凝效果的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对2010年1月至2015年7月间上海市嘉定区中心医院呼吸内科收治的老年肺栓塞患者70例进行回顾性分析。所有患者的诊断均符合《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》[4]的诊断标准。其中，男性46例，女性24例，年龄65～81(72.0±5.1)岁。患者的症状主要包括单纯呼吸困难16例、呼吸困难合并咳嗽16例、呼吸困难合并胸痛6例、咳嗽合并胸痛11例、呼吸困难合并咯血10例、晕厥6例、眩晕4例及腰痛1例。其中外科住院患者20例，包括髌骨骨折术后4例、股骨头下骨折术后2例、股骨粗隆骨折术后8例、股骨颈骨折术后4例、大隐静脉激光闭合及高位结扎术后2例。所有患者生命体征均正常，血流动力学稳定(收缩压≥90 mmHg，无血压下降超过40 mmHg持续15 min的情况；1 mmHg=0.133 kPa)，无心功能不全及心肌损伤证据，无严重肝肾功能减退及血液系统疾病。

1.2 方法

记录所有患者的人口学资料(包括性别、年龄等)、既往病史(高血压病、糖尿病等)及辅助检查(包括D-二聚体、CT肺动脉造影、心脏彩色超声、下肢深静脉超声等)。根据目标国际标准化比值(international normalized ratio,INR)将患者分为高抗凝组(n=23，INR≥2.5)和低抗凝组(n=47，INR<2.5)，比较2组患者的基线资料、华法林的用量调整情况以及维持治疗6个月后的临床症状、影像学资料及副反应(包括出血事件、中途停药调整及消化道症状)等。观察皮肤黏膜、泌尿道及消化道出血事件情况。中途停药调整定义为维持治疗期间定期监测INR情况，若INR>3.0则及时调整华法林的维持剂量；消化道症状包括恶心、呕吐及腹泻。临床症状好转定义为呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状基本消失或减轻，复查肺动脉造影显示原栓塞肺动脉的充盈缺损完全消失或部分消失。

1.3 治疗方案

所有患者在明确诊断后均给予抗凝治疗：先给予低分子肝素钠每次100 IU/kg，皮下注射，1次/12 h，在应用低分子肝素钠48 h后加口服华法林，起始剂量2.5 mg/d(每片2.5 mg)，两药重叠时间≥5 d。连续2 d动态监测凝血指标，INR达2.0～3.0时，停用低分子肝素钠，单独口服华法林，根据INR指标调整华法林剂量[6]。在达到治疗水平后每3 d监测1次，维持2周，之后根据INR的稳定情况每周监测1次或频率更低。所有患者疗程均为6个月。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者一般临床资料比较

所有患者临床表现以呼吸困难(68.6%)和肺动脉压增高(60.0%)为主，高抗凝组患者的一般临床资料与低抗凝组差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 2组患者实验室检查指标及华法林用量比较

入院时，2组患者的D-二聚体、INR及血小板(platelet,PLT)差异均无统计学意义(P>0.05)。经过急性期治疗后开始维持治疗时，2组华法林用量差异无统计学意义(P>0.05)；但在维持治疗后，高抗凝组INR水平显著高于低抗凝组，而高抗凝组调整后的华法林用量显著低于低抗凝组(均P<0.05，表2)。同时，高抗凝组调整后的华法林用量显著低于开始维持治疗时的用量[(1.61±0.51)vs(2.14±0.38)mg,t=-3.997,P<0.001]，而低抗凝组未发现该差异。

2.3 不同华法林维持剂量治疗6个月的临床疗效比较

相对于低抗凝组，高抗凝组的中途停药调整率显著增加(P<0.05)，而临床疗效、出血事件及消化道症状等方面差异无统计学意义(P>0.05；表3)。

3 讨 论

本研究发现，对于老年肺栓塞患者的维持治疗，低抗凝治疗与高抗凝治疗同样能达到有效的治疗效果，且能显著降低治疗过程中需中途停药调整剂量的比率；低抗凝维持治疗方案可能更适用于该类人群。

华法林是预防及治疗静脉血栓最为常用的抗凝药物，但其治疗窗较窄，用药剂量不足易发生血栓栓塞，使抗凝治疗失败；用药过度则导致出血， 严重时将危及生命[7]。老年人对华法林的作用比较敏感，且常合并多种慢性疾病，需多种药物联用，而华法林的代谢容易受到食物和多种药物的影响，这些均可能影响华法林的疗效[8]。研究发现，亚洲人在华法林肝脏的代谢酶上有较大差异，因此安全剂量应低于西方人[9]，中国患者INR安全值可能低于西方人2.0～3.0[10]。关于抗凝治疗中华法林的维持剂量，研究发现，对于年轻房颤患者，华法林的维持剂量建议在2.50～3.75 mg[11]，但对于高龄患者(>80岁)仍应非常慎重[12]。老年肺栓塞患者的维持治疗方案仍值得进一步探索，故本研究旨在探讨老年肺栓塞患者抗凝维持治疗中不同抗凝治疗方法对其抗凝效果的影响。

表1 2组患者的一般临床资料比较

INR: international normalized ratio

表2 2组患者的实验室检查及华法林用量的比较

INR: international normalized ratio; PLT: platelet

表3 不同抗凝治疗的临床疗效比较

INR: international normalized ratio

本研究发现，老年肺栓塞患者临床症状以合并呼吸困难为主，辅助检查以D-二聚体水平增高及肺动脉压增高为主，提示在临床工作中老年人出现不明原因的呼吸困难症状并同时出现上述2项异常时，应引起高度重视，需及时排除肺栓塞并给予早期干预。进一步分析发现，在进行常规抗凝治疗后，相对于高抗凝治疗方案，给予低抗凝治疗方案亦能有效改善该类患者症状，且影像学证实病灶消失，说明低抗凝治疗方案对于老年肺栓塞患者有较好的疗效，进一步证实了Siguret等[13]的结论。同时，我们还发现，在高抗凝方案中，患者的目标INR值显著增高，这显著增加了患者出血事件发生的风险，同时，在治疗过程中，因患者目标INR值异常增高，需要紧急停服华法林或者进行减量调整；进一步分析发现，低抗凝维持治疗方案能降低中途停药调整剂量的概率，说明该方案可能有更好的安全性。同时还发现，高抗凝治疗患者的调整后华法林用量显著低于开始维持抗凝治疗时的剂量，这也从侧面说明低抗凝方案可能安全性更好。

然而，本研究存在一定的局限性。首先，本院是一所上海近郊的二级甲等医院，肺栓塞的患者来源相对局限，故样本量相对较小；其次，本院收治的肺栓塞患者中生命体征不稳定的重症患者均转诊至上级医院，所以对于这部分患者，华法林的维持剂量是否有效值得进一步探讨；最后，新型口服抗凝药已应用临床，不仅在抗凝有效性方面不劣于华法林，而且在大出血等安全性终点事件方面还优于华法林[14]，故对于老年肺栓塞患者，口服新型抗凝药可能更值得推广。

综上所述，对于老年肺栓塞患者，在常规抗凝后，低抗凝维持治疗的方案可能具备更好的安全性及有效性。虽然本研究已有阳性结果，但仍需前瞻性、大样本的研究来进一步证实。

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