妊娠期肝内胆汁淤积症的临床诊断和治疗进展

黄淑健，何健菁

(澳门镜湖医院妇产科，澳门 999078)

妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中、晚期特有的一种并发症，经病原学研究发现，此病具有明显的种族及地域特点，在我国，四川、上海的发病率最高，可达12%[1]。经临床研究证实，此病与遗传、雌激素分泌、免疫因素均具有明显相关性。妊娠期肝内胆汁淤积症以皮肤瘙痒、胆汁酸升高为主要特征，此病危害对象主要是胎儿，是造成围生儿死亡的主要原因之一[2-3]。此外，目前对此病的致病机制及原因尚未明确，且胎儿死亡风险与病情严重程度无关，临床难以对死亡风险进行预测[4]。因此，及时有效的诊断及治疗对改善妊娠期肝内胆汁淤积症患者妊娠结局具有重要意义。本文对妊娠期肝内胆汁淤积症的临床表现、诊断方法及治疗方法进行综述。

1 临床表现

1.1 瘙痒

皮肤瘙痒几乎是所有妊娠期肝内胆汁淤积症患者的首发症状，在妊娠早期出现少，超过80%患者在妊娠30周后出现。在不同患者中瘙痒程度不一，白昼较轻，夜间加剧，且具有明显的持续性[5]。据临床研究发现，瘙痒多从手、脚掌开始，之后逐渐延伸至肢体近端、脐腹部等，严重者累及面部，但基本不侵及黏膜[6]。此症状一般持续3周，也有达到数月者，可于分娩后数小时或数日内缓解并消失，但会增加患者痛苦，瘙痒症状严重时甚至会引起失眠、食欲减退、恶心、呕吐、疲劳等，不利于胎儿的发育，增

加早产、新生儿合并症等发生机率[7]。

1.2 黄疸

黄疸多在皮肤瘙痒症状之后出现，超过15%的患者会在瘙痒症状发生数日或数周内有轻度黄疸表现，较少部分患者会同时发生瘙痒及黄疸，但于分娩后数天内均可消退。部分病例黄疸与瘙痒同时发生，于分娩后数日内消退。

2 致病因素和影响机制

2.1 致病因素

已有研究[7]认为该病与遗传易感性、免疫因素和体内雌激素水平增高有关。(1)遗传性因素：妊娠期肝内胆汁淤积症发病呈明显的家族性、地域性甚至种族性。比如MDR3遗传基因突变和妊娠期肝内胆汁淤积症有紧密联系，对MDR3 DNA行序列分析时发现546密码14外显子上有C→A的移位。此外不同种族、地区的发病率也存在较大差异等，提示妊娠期肝内胆汁淤积症发病可能和种族、遗传因素等有关[8]。(2)免疫因素：近些年临床对妊娠期肝内胆汁淤积症与机体免疫功能紊乱的相关研究取得一定进展。如此类患者血清中抗心磷脂抗体(ACA)呈异常升高表达，而ACA是人体免疫识别过度和免疫应答失调的结果，提示妊娠期肝内胆汁淤积症患者存在自身免疫反应异常的体征特点。同时ACA可作用于靶细胞引起毛细血管损伤，前列环素(PGI2)合成减少和刺激释放血栓素(TXA2)，局部PGI2/TXA2失衡进而导致全身血管张力升高，血液凝血功能亢进和器官组织缺血缺氧，是诱发妊娠期肝内胆汁淤积症的重要原因[9]。(3)雌激素因素：孕妇妊娠中晚期胎盘会大量分泌雌孕激素，而雌激素表达水平增高能抑制胆管系统的通透性形成，影响窦状隙流动性，导致血液内不断堆积胆汁酸而诱发高氮酸血症。同时，雌孕激素过度升高会干扰肝细胞对胆盐的正常摄入、转运和代谢，进而引起肝内胆汁淤积[10]。临床流行病学研究显示双胎孕妇妊娠期肝内胆汁淤积症发生率约是单胎孕妇5～6倍，且尿液中雌激素排泄量也明显高于单胎，说明雌激素和此病发生存在相关性。但临床检测[11]显示部分妊娠期肝内胆汁淤积症患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相较无显著差异，提示雌激素异常升高可能并不是发病的独立危险影响因素，雌激素升高增加妊娠期肝内胆汁淤积症发生风险的具体机制尚需进一步研究。

2.2 影响机制

目前医学上对妊娠期肝内胆汁淤积症的发病机制尚未完全明确，研究显示，临床医学针对妊娠期肝内胆汁淤积症作对产妇、围生儿造成影响的具体机制仍未确定，多认为与以下因素有关：机体内胆酸水平增高易导致血管痉挛，增加血管阻力，造成血液供给不足，降低氧交换能力，引起胎儿宫内窘迫；妊娠期肝内胆汁淤积症致使胎儿缺乏将胎盘产生的大量DHAS(硫酸脱氢表雄酮)实施转换能力，造成惰性雌三醇难以形成，仅能经其他途径形成具有较大活性的雌二醇，增加早产风险[12]。同时，产妇难以吸收充足的维生素K，加上肝脏难以生成充足的凝血因子，导致产妇产后易产生出血症状。因此，及早发现、诊断、治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，对改善妊娠结局具有重要意义。

3 检查诊断方法

3.1 检查方法

3.1.1 血清胆酸 胆酸升高是妊娠期肝内胆汁淤积症的主要特征，因此进行血清胆酸检测是进行妊娠期肝内胆汁淤积症诊断的最敏感方法，也是此病诊断的最有价值指标及特异性证据。因此，血清胆酸在进行病情严重程判断中有重要的参考价值。

3.1.2 肝功能 门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)是常用的肝功能指标，在反映肝合成、代谢、分泌功能及肝细胞损伤情况中具有重要意义。在大多数妊娠期肝内胆汁淤积症患者中，会有AST、ALT轻至中度升高，一般改变为正常的2～10倍，且ALT的敏感性高于AST[13]。

3.1.3 血清胆红素 血清胆红素升高也是妊娠期肝内胆汁淤积症的常见表现，且多为直接胆红素水平升高，与患者的黄疸症状具有明显相关性[13]。

3.2 临床诊断

目前，国内外进行妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断标准为：在妊娠期间出现持续性皮肤瘙痒症状；实验室检查可见血清胆酸AST、ALT升高，部分患者有黄疸表现及血清胆红素升高[14]；排除其他原因引起的瘙痒、肝功能异常、黄疸等疾病，且若患者呕吐症状明显，或有血压明显升高表现，则考虑是否合并急性子痫前期或脂肪肝。具体可以通过下面两种方式进行：(1)实验室检查。血清总胆红素升高，可达68～88.5 μmol/L(4～5 mg/dL)；血清胆汁酸升高，可为正常的10倍；碱性磷酸酶活性升高；转氨酶可轻、中度升高。(2)B超检查排除肝外梗阻性黄疸。

4 治疗方法

因目前尚未明确此病的致病机制，临床多以对症治疗为主。因而，临床治疗的主要目的是改善瘙痒症状，降低血胆酸水平，恢复肝功能，同时需强化对胎儿宫内状况的监控，以及时发现胎儿宫内缺氧情况，尽早采取相应的应对措施。

4.1 一般处理

在发病后需适当增加卧床休息时间，尽量行左侧卧位，以通过调整体位增加胎盘血流量，同时患者间断吸氧，并给予维生素类、高渗葡萄糖及能量合剂，以在达到保肝效果的同时增强胎儿对缺氧环境的耐受性[15]。此外，在患者妊娠期间，需定期对患者血胆酸、肝功能、胆红素等实验室指标进行检测，以及时了解胎儿情况，为临床采取合适的治疗干预措施提供指导[16]。

4.2 药物治疗

4.2.1 腺苷蛋氨酸 腺苷蛋氨酸是应用于治疗多种原因引起的肝内胆汁淤积症的特效药物，也是进行妊娠期肝内胆汁淤积症治疗的首选药物[17]。腺苷蛋氨酸是一种存在于人体所有体液、组织中的生理活性分子，作为甲基供体的前体参与人体内多种重要生化反应。在肝内，腺苷蛋氨酸可促使质膜磷脂甲基化，从而起到调节肝脏细胞膜的流动性的作用；在解毒过程中，腺苷蛋氨酸能通过转硫基反应促使硫化产物的合成[18]。因此，只要肝内腺苷蛋氨酸生物利用度处于正常范围，则其相关反应、作用可有效防止肝内胆汁淤积的发生。在妊娠期肝内胆汁淤积症，应用此药可通过补充腺苷蛋氨酸起到预防雌激素升高引起胆汁淤积的作用，改善临床症状，延缓疾病发展[19]。

4.2.2 熊去氧胆酸 在医学上，熊去氧胆酸主要用于增加胆汁酸分泌，是用于妊娠期肝内胆汁淤积症治疗的一线药物。熊去氧胆酸服用后通过被动扩散而迅速吸收，回肠是吸收最有效部位，且生物利用度达到90%[20]。此药经回肠吸收后能抑制肠道对疏水性胆酸重吸收，从而降低胆酸水平，改善胎儿发育环境，延长胎龄，降低胎儿早产几率[21]。经试验发现，口服熊去氧胆酸治疗后，患者瘙痒症状及其他生化指标均得到明显改善，进一步证明此药在妊娠期肝内胆汁淤积症治疗中的显著作用。

4.2.3 地塞米松 地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇，具有良好的药物安全性，实验证明在孕妇中使用不会产生生殖毒性，对胎儿无不良影响。此药可诱导酶活性，能减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌量，促使雌激素分泌量降低，从而避免胆汁淤积，促使瘙痒症状缓解或消失[22]；此外，地塞米松还可促进胎肺成熟，避免胎儿早产或发生避呼吸窘迫综合征。

4.2.4 苯巴比妥 苯巴比妥为长效巴比妥类药物，其具有较良好肝药酶诱导作用，可促使肝脏药物代谢酶活性增高，并产生细胞素P450，从而促使胆汁流量增加，在以彻底上减轻瘙痒症状[23]。

4.2.5 中医药 在我国传统医学中，妊娠期肝内胆汁淤积症属“黄疸”、“妊娠身痒”等疾病范畴，认为此病为素体阴血不足，适逢妊娠血下注养胎，致阴虚燥热愈甚，使皮肤失于濡养，而发瘙痒症状；或长期情志不舒，致使肝气郁结，横逆克脾土，脾失健运，湿邪蕴结，久而化热，熏及肝胆，促使胆汁不循常道，外溢至皮肤，则发为瘙痒、黄疸[24]。因此，临床治疗当滋阴养血、清热利湿。李芬霞等[25]在妊娠期肝内胆汁淤积症常规西药治疗基础上，联合应用滋阴养血、清热利湿、润燥息风、解毒退黄为主的中药经验方进行治疗，有效善清脾胃肝胆之湿热，减轻湿热内蕴所致之瘙痒；同时松弛胆道括约肌，促进胆汁排泄，增加胆汁酸、胆红素的排泄量，降低其水平；此外，此经验方所选择中药配伍合理，力有所专，在对症治疗妊娠期肝内胆汁淤积症相关症状基础上，有效改善血液循环，利于排泄疏通淤积在患者皮肤、胆及胎盘绒毛间隙的胆汁酸，从而改善胎盘微循环，增强胎儿营养吸收，促进其胎儿生长，加速胎肺成熟，降低早产儿呼吸窘迫综合征发生几率[26]。此研究结果有效证明中医药在妊娠期肝内胆汁淤积治疗中南过具有显著作用。

4.3 产科处理

4.3.1 产前监护 研究发现，胎儿宫内缺氧是致使胎儿死亡的重要原因。因此，从孕34周开始，需每周进行无刺激胎心监护试验，必要时针对胎儿进行生物物理评分，以尽早发现胎儿隐性缺氧[27]；同时监测每日胎动情况，若<20次/d，应警惕胎儿宫内窘迫；此外，定期进行超声检查，以对宫内羊水情况进行监测，以免发生羊水过少[28]。

4.3.2 适时终止妊娠 妊娠期肝内胆汁淤积症主要危害胎儿，极易引起围生儿合并症及死亡。因此，适时终止妊娠是减少疾病对胎儿影响的有效手段[29]。临床要求，胎龄达36周孕妇出现黄疸、胎儿宫内窘迫、胎盘功能明显减退等情况发生均应终止妊娠[30]。此外，阴道分娩时间较长，会加重胎儿缺氧，导致严重并发症或死亡，故应该以剖宫产为宜，以缩短分娩时间，及时解除胎儿缺氧情况，挽救胎儿生命。

5 小结

妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中晚期特有疾病，与激素、遗传、免疫具有明显相关性。瘙痒是此病的首发、典型症状，并伴有胆汁酸、AST、ALT、胆红素等水平升高表现，临床可通过以上表现进行疾病诊断，提高诊断准确性。因目前对妊娠期肝内胆汁淤积症具体病因及致病机制尚不明确，临床多种采用腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸 、地塞米松、苯巴比妥等药物进行对症治疗，同时根据患者情况采用中医经验方进行辅助治疗，以增强临床治疗效果；另外在妊娠期间，需加强产前监护，并适时终止妊娠，以在最大程度上改善妊娠结局。