儿童抽动障碍影响因素的队列研究

陈 敏 图 雅 杨慧敏

内蒙古妇幼保健院儿科，内蒙古 呼和浩特 010020

抽动障碍(tic disorders，TD)是起病于儿童期，以抽动为主要临床表现的神经精神疾病。TD按照临床表现和病程长短可分为短暂性TD、慢性TD和多发性抽动症(tourette syndrome，TS)。TD的发病近年有增多趋势[1]，可分为运动性抽动和发声性抽动。运动性抽动常由眼、面部开始，逐渐发展至颈肩、上肢、躯干及下肢。发声性抽动是累及呼吸肌、咽喉肌、口腔及鼻部的肌肉收缩，导致通过这些部位的气流产生声音，表现为咳嗽、清嗓、吹口哨声、鸟叫声、其他声音、其他音节和秽语等。抽动呈突然、快速、多变、难以控制、反复发生、无节律等特点。

TD的临床表现多样，诊断与治疗需要予以规范。现阶段主要是通过临床症状及表现为依据进行诊断[2]。因此，详细询问病史及必要的体检尤为重要。其次，一些常规实验室检查、影像学、脑电图等辅助检查可除外其他疾病，降低误诊率。本研究旨在通过随访研究，了解影响TD患儿症状停止及复发的因素，从而指导家长尽量规避此类因素，使症状缓解并减少复发。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组研究对象为连续选择2013-06—2016-06在内蒙古妇幼保健院儿内科神经专科门诊就诊病例，确诊为TD患儿80例，男63例，女17例；年龄4～18(7.38±2.43)岁；短暂性TD 29例，慢性TD 23例，TS 28例。根据家长意愿选择重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治疗42例，药物(氟哌啶醇或硫必利)治疗38例，失访6例。

1.2诊断、纳入和排除标准TD诊断标准和分类判断标准，参见中华医学会儿科学分会神经学组制定的儿童TD的诊断与治疗建议的有关内容[2-3]。一经诊断为TD(包括短暂性TD、慢性TD和TS)纳入研究。排除癫痫肌阵挛发作、风湿性舞蹈病、肝豆状核变性、锥体外系病变、药源性不自主运动、结节性硬化和中毒因素等。

1.3治疗方案药物治疗方法：给予硫必利或氟哌啶醇，剂量和疗程严格按照儿童TD的诊断与治疗建议[2-3]。rTMS治疗方法：给予rTMS治疗，刺激点的体表定位于左、右额极(frontal pole，FP)，频率15 Hz，磁刺激强度为50%静息阈值，间隔时间10 s，刺激脉冲数为90×3次，每周5 d，连续4周。

1.4观察指标随访80例TD患儿，从第1例TD患儿入组为随访开始，记录随访时间，亦为本研究开始。随访方式为来诊或电话询问随访。随访内容：治疗方式(rTMS或药物)、年龄、性别、抽动家族史(有、无)、脑电图的非特异性异常改变(有、无慢波增多及单发棘波)、影像检查结果(有、无脑室轻度扩大及侧裂增宽)、家庭关系(有无父母关系紧张、单亲家庭、常训斥或打骂)、头部外伤史(有、无)、精神创伤(有无精神创伤、精神过度紧张、情绪波动、过度疲劳、惊吓)、围生因素(有无先兆子痫、难产史、窒息史、围生期脑损伤、出生体质量低下)、过敏因素(有无过敏性鼻炎、结膜炎、过敏性咳嗽、哮喘、荨麻疹)、睡眠障碍(有无梦魇、梦游、经常做恶梦)、饮食因素(有无过量食用麦当劳、肯德基等快餐，过量食用海鲜和羊肉等，辛辣食物，寒凉食物，如冰激凌，冷饮等，可乐等兴奋类饮料)、看电视、打游戏时间(长、短，每日超过4 h为长)、共存病(有无癫痫、注意缺陷多动障碍、强迫症、情绪障碍)等多因素一并研究。在随访过程中，对于失访患儿，记录其时间纳为删失。经过治疗若出现症状停止，作为第1个终点，记录时间，到本研究开始达1 a，此时症状未改善纳入删失，进行阶段资料总结，应用生存分析+COX多元回归分析rTMS治疗等因素对TD患儿的影响；继续随访，若出现症状再次复发，为第2个终点，记录其时间，到3 a研究结束症状未复发者为删失，此时再应用生存分析+COX多元回归分析rTMS治疗等因素对TD患儿复发的影响。

1.5统计学处理采用SPSS 23.0软件完成统计学处理。对80例患儿随访的各研究因素入COX回归+生存分析模型，计量资料可直接入该模型，计数资料需定数值标签及赋值后进入模型。

2 结果

将随访各项研究因素进入COX+生存分析模型后，各因素的变量及常数项的系数值(B)经Wals检验，可得出相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)和P值，以备分析，显著性界值双侧P<0.05为差异有统计学意义。TD类型的变量慢性TD和短暂性TD分别与TS比较，均P<0.05，95%CI不包含1，故其促进症状改善分别是TS的13.864 和79.982倍，差异均有统计学意义，慢性TD和短暂性TD比TS症状更易得到改善；有家族史的变量即常数项的系数(B)经Wals检验，RR=0.421<1，95%CI1.071～10.927不包含1，P=0.038，表明无家族史促进症状改善是有家族史的3.421倍；家庭关系的B为-1.577，经Wals检验，RR=1.561>1，95%CI0.239～0.621不包含1，P=0.036，表明家庭关系和睦促进症状改善是家庭关系紧张的1.561倍；精神创伤的B为-1.173，经Wals检验，RR=1.841>1，95%CI0.273～0.988不包含1，P=0.043<0.05，表明无精神创伤促进症状改善是有精神创伤的1.841倍；过敏因素的B为4.125，经Wals检验，RR=5.133>1，95%CI0.466～0.873不包含1，P=0.037，表明无过敏因素促进症状改善是有过敏因素的5.133倍；饮食因素的B为1.603，经Wals检验，RR=2.013>1，95%CI0.145～0.774不包含1，P=0.029，表明健康饮食促进症状改善是不健康饮食的2.013倍；看电视玩游戏时间的B为1.345，经Wals检验，RR=2.977>1，95%CI1.093～4.154不包含1，P=0.049，表明看电视玩游戏时间短促进症状改善是看电视玩游戏时间长的2.997倍；故抽动类型、抽动家族史、家庭关系、精神创伤、过敏因素、饮食因素、看电视玩游戏时间长在促进症状改善，均因P<0.05，且95%CI不包含1，差异均有统计学意义，均是风险因素，有以上情况者均不利于TD症状的改善及停止。年龄、性别、脑电图非特异性改变、影像学检查轻度异常、围生因素、睡眠障碍、头部外伤，均因P>0.05，且95%CI包含1，不管RR值为何值，差异均无统计学意义(P>0.05)。而治疗方式和共患病，因P>0.05，95%CI不包含1，需增加样本含量进一步研究。见表1。

表1 各因素对症状改善影响的COX多元回归+生存分析

症状复发后随访各研究因素进入COX+生存分析模型后，各因素的变量同样需经Wals检验，可得出RR及95%CI和P值，以备分析，显著性界值双侧P<0.05为差异有统计学意义。家庭关系的B为5.326，经Wals检验，RR=187.379>1，95%CI3.218～109.75不包含1，P=0.012，表明有家庭关系紧张者促进复发是无家庭关系紧张的187.379倍；精神创伤的B为5.558，经Wals检验，RR=259.433>1，95%CI8.665～776.833不包含1，P=0.001，表明有精神创伤者促进复发是无精神创伤的259.433倍；过敏因素的B为-6.617经Wals检验，RR=21.156>1，95%CI0.000～0.075不包含1，P=0.001，表明有过敏因素者促进复发是无过敏因素的21.156倍；饮食因素的B为7.481，经Wals检验，RR=172.262>1，95%CI44.46～706.652不包含1，P=0.000，表明不健康饮食促进复发是健康饮食的172.262倍；看电视玩游戏时间长的B为-5.683，经Wals检验，RR=24.234>1，95%CI0.000～0.099不包含1，P=0.001，表明看电视玩游戏时间长促进复发是看电视玩游戏时间短的5.683倍；共患病的B为-5.921，经Wals检验，RR=24.234>1，95%CI0.000～0.088不包含1，P=0.001，表明有共患病者促进复发是无共患病的5.921倍；家庭关系、精神创伤、过敏因素、饮食因素、看电视玩游戏时间长及共患病均因P<0.05，且95%CI不包含1，差异均有统计学意义，均是促进复发的风险因素。抽动类型、性别、脑电图非特异性改变、影像学检查轻度异常、围生因素、头部外伤、睡眠障碍，均因P>0.05，且95%CI包含1，不管RR值为何值，差异均无统计学意义。治疗方式和抽动家族史，因P>0.05，且95%CI不包含1，需增加样本含量进一步研究。见表2。

表2 各因素对TD症状复发影响的COX多元回归+生存分析

3 讨论

TD发病机制虽目前还不清楚，有学者认为[4]是环境、遗传因素、生物因素和心理因素等多种因素在发育过程中相互作用的综合结果。

遗传因素。TD患儿有阳性家族史国内外分别为15%～25%和40%～50%，本研究显示，有阳性家族史是TD发病的危险因素，尽管遗传方式不清，但各种遗传学研究表明，遗传因素在TD的发生中起非常重要的作用。

心理因素。有研究显示，TD患儿的不良家庭环境与抽动症状呈明显的相关性[5-6]。虽家庭环境在抽动障碍的病理生理机制方面尚不完全清楚，但压抑、紧张的家庭环境、家庭不良的教育和教养方式和TD关系密切，是加重和诱发抽动障碍的主要因素[7-10]。国内已有学者提出，家庭环境对TD的发生、发展和结局有一定的影响，治疗时不能忽略家庭因素对患儿的作用[11]。本研究也显示，紧张压抑的家庭关系对于TD患儿来说是风险因素，对于家庭因素的研究，最终目的是期望能为TD 儿童的治疗和预防提供更多的帮助。

TD患儿绝大部分以眨眼、挤眼等眼部表现和鼻咽部抽动症状起病，年龄稍大儿童可自诉起病时有眼部、鼻咽部不适感，常见有TD早期起病与变应性疾病，如变应性结膜炎、变应性鼻咽炎相鉴别的报道[12-13]。考虑不适感可能与接触某种物质引起结膜或鼻咽部黏膜过敏反应有关。有学者对62例TD患儿进行血清总IgE抗体和特应性变应原检测显示，TD患儿童血清总sIgE抗体阳性率83.87%，血清特异性变应原slgE阳性率70.97%，血清特应性变应原及高总IgE抗体可能是引起TD的一个重要原因[14]。还有研究显示，TD患儿及同龄健康儿童进行鼻病患病率比较差异有统计学意义，而鼻病主要指过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，此类疾病多与变态反应相关，因此，认为过敏性反应可能为引TD发生的因素[15]。本研究与以上结论一致，过敏因素与TD患儿的发病及复发相关。

不良饮食习惯。碳酸饮料、膨化食品、高脂饮食等均是TD的危险因素，能导致儿童有害元素摄入过多，如铅、咖啡因等，这些均会对神经系统造成影响，可能与抽动发生有关[16]。本研究与此结论一致。

对TD患儿共患病的研究是近年来备受关注的热点。一些学者发现，TD共患ADHD的儿童生活质量有更明显的降低[17-18]，并认为其生活质量的降低主要与注意缺陷症状有关[19]。本研究提示，共患病可能会诱发抽动复发，属于危险因素，提示临床医师及家属在关注儿童抽动障碍时，也需同时关注共患病的发生并同时给予干预和治疗。

有关TD病因的研究中，较一致的观点是TD的发生可能是由于遗传与环境因素(包括应激、家庭环境等心理社会环境因素)共同发挥作用所致，且这些因素之间存在复杂的联系[20]。另外，目前有研究显示，微量元素失衡、性激素失衡、出生时不利因素、链球菌感染等均可能是TD危险因素，本研究未予分析，在今后的进一步研究中需补充研究因素，延长研究时间，增加样本量，使研究更加完善。

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