血清淀粉样蛋白A在慢性疾病中的研究进展

杜佳，周霖，蒋瑾瑾

(1.海军军医大学附属长海医院儿科，上海 200433；阆中市人民医院儿科，四川 阆中 637400)

血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)与C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)一样，是一种炎性蛋白。人体损伤包括感染、创伤、炎症反应和癌症均可引发SAA血清水平升高，可用作许多疾病的诊断、预后或治疗随访[1-2]。本文将对SAA在慢性疾病中的研究进展进行综述。

1 SAA在癌症/肿瘤疾病中的应用

肿瘤/癌症是严重危害人群健康的慢性疾病。近期研究发现，肿瘤/癌症患者的SAA表达显著上调，是鉴别诊断、评估癌症预后的潜在的新型生物标志物。

1.1 呼吸系统肿瘤/癌症

以前的研究发现SAA可能参与肺癌的发病机制和进展。Biaoxue等[3]通过meta分析，探讨了SAA与肺癌表达之间的相关性并评估其对肺癌诊断的价值。结果显示，SAA增加与肺癌发生率呈正相关，特别是肺鳞状细胞癌。 SAA对鉴别肺癌的总体敏感性和特异性分别为0.59和0.92，ROC曲线下面积为0.9066，SAA增高与肺癌的发生发展密切相关，SAA的特异性更高表明它应该区分正常个体、肺癌特别是肺鳞状细胞癌的显著生物标志物。林风武等[4]研究了SAA对肺癌的诊断价值，ROC结果显示，SAA用于肺癌诊断的曲线下面积为0.823，具有极高的可信度。Chen等[5]评估了鼻咽癌患者治疗前SAA和CRP对比EBV- DNA的预测价值，结果显示，SAA和CRP结果与鼻咽癌预后有一定关系，SAA和CRP水平高的患者预后差。然而，SAA和CRP的预测能力低于EBV-DNA。

1.2 妇科肿瘤/癌症

卵巢癌是一种炎症相关的恶性肿瘤，缺乏早期筛查策略，导致晚期诊断后高死亡率。研究表明，卵巢颗粒细胞中诱导了丰富的SAA，通过分析人类正常卵巢组织和浆液性卵巢肿瘤中SAA水平，发现SAA1/2在肿瘤组织中显著表达，但在正常组织中没有或有微量表达水平，且SAA1/2主要在晚期卵巢癌中表达，SAA可以用于卵巢癌的诊断[6]，同样有研究SAA1/2在肺癌中的表达情况，结果发现在被诊断患有肺癌的患者中这些蛋白质的血浆水平显著升高[7]。同时有研究发现，SAA蛋白在乳腺癌细胞中的表达率可以高达44.2%，且SAA蛋白在乳腺癌细胞中的免疫反应性与淋巴管浸润和淋巴结转移有关，SAA可以用于乳腺癌术后的诊断[8]。同时，有研究[9]发现，在乳腺癌患者中，SAA和芳基酯酶高度表达，且与短期的死亡率显著相关，SAA和芳基酯酶联合检测可以用于乳腺癌的诊断。Omer等[10]评估了人类附睾分泌蛋白4(human epididymis secretory protein 4，HE4)和SAA以及其他肿瘤标记物在子宫内膜癌患者中的表达，通过颗粒增强免疫比浊法测量SAA浓度，子宫内膜癌患者术前血清HE4和SAA水平显着高于健康对照组。对于SAA诊断子宫内膜癌的cutoff 值为8.8 U/mL，灵敏度为68.7%，特异性为58.6%，术前测量血清HE4和SAA可能有助于早期发现子宫内膜癌。

1.3 其他肿瘤/癌症

曹艳芳等[11]分析了SAA 在早期胃癌中的预警、鉴定区别和早期诊断的价值。研究结果显示，胃癌患者血清中SAA水平显著高于胃溃疡组，且SAA随着肿瘤的临床分期而变化，SAA在早期胃癌的诊断、鉴别以及病理分期中具有重要的作用。骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是最常见的儿科骨癌，尽管治疗方法取得很大进展，但生存率仍保持在60%～70%，迫切需要评估预后的生物标志物，Ren等[12]发现SAA促进了骨肉瘤细胞的迁移和侵袭，SAA以浓度和时间依赖性方式上调αvβ3整联蛋白的表达。

2 SAA在慢性心脑血管疾病中的应用

高密度脂蛋白被认为具有抗动脉粥样硬化的生物学作用，研究发现，高密度脂蛋白的生物学特性可以通过SAA的积累在某些临床条件下发生改变。Zewinger等[13]探讨了SAA对高密度脂蛋白-胆固醇与心血管预后之间关系的影响，作者检查了SAA和高密度脂蛋白-胆固醇与死亡率的关联，结果显示，在SAA低的患者中，高密度脂蛋白-胆固醇较高与全因死亡率和心血管死亡率较低相关。相反，高SAA患者中，高密度脂蛋白-胆固醇水平升高与全因死亡率和心血管死亡率增加有关，表明SAA确实改变了高密度脂蛋白的有益性，损害了HDL的血管保护功能。刘首雄[14]探讨了SAA1联合冠状动脉CT血管造影对冠状动脉易损斑块的预测价值。结果显示，易损斑块的SAA1水平高于稳定型斑块，对冠心病患者应用SAA1联合冠状动脉CT血管造影检查，可有效判断冠脉易损斑块,利于早期预防和治疗。任静[15]探讨了SAA水平与高血压合并COPD患者肺功能动脉粥样硬化的关系。结果显示，高水平SAA组患者各项血压指标均显著高于低水平SAA组，高水平SAA组患者肺功能、COPD症状评分严重程度均高于低水平SAA组，高水平SAA组患者颈动脉增厚、颈动脉斑块比例高于低水平SAA组患者，SAA水平与高血压合并COPD病情及颈动脉硬化密切相关。朱国富等[16]分析了SAA与老年冠心病患者冠状动脉病变严重程度的相关性。结果显示，冠心病组患者血清SAA水平明显高于非冠心病组，血清SAA水平与低密度脂蛋白呈负相关， PCI组患者术后7 d血清SAA水平较术前明显下降，表明老年人冠心病患者血清SAA水平与冠状动脉病变严重程度呈正相关。赵锐等[17]分析了SAA检测在冠心病诊断中的价值，与健康对照组相比，冠心病组患者SAA水平显著升高，SAA可能参与冠心病的发生、发展，SAA是预防和诊断冠心病的潜在生物标志物。

3 SAA在慢性呼吸系统疾病中的应用

当前，世界许多地区的吸烟率非常高，并仍是慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌的最高风险因素。由于COPD的特征是过度的炎症和氧化应激反应，在COPD的感染加重期间，系统性炎症也显著增加， SAA是在免疫和上皮细胞上表达的FPR2的内源性变构修饰剂，已经用于COPD患者的监测，可以早期发现癌变[18]。叶青等[19]探讨了血清白细胞介素-6、触珠蛋白、SAA水平诊断COPD并发肺部感染患者的价值，并发肺部感染的患者中,加重患者血清白细胞介素-6、触珠蛋白以及SAA水平均高于非加重患者，血清白细胞介素-6、触珠蛋白以及SAA均可作为COPD并发肺部感染的诊断和预测。国内的多项研究均显示，SAA在COPD急性加重期患者中显著升高，SAA可以作为COPD急性加重期的诊断生物标志物[20,21]。Jiang等[22]通过iTRAQ二维液相色谱串联质谱分析筛选和鉴定结核病患者血清中差异表达的蛋白质。结果显示，与健康对照组相比，结核病患者共发现79种异常蛋白质，结核病患者的SAA水平显著高于健康对照组，但是显著低于肺炎患者或COPD。受试者工作特征曲线分析显示，结合SAA、维生素K依赖性蛋白Z和C4b结合蛋白β链诊断TB的曲线下面积区为0.969，表明SAA可能是结核病鉴别诊断的新潜在生物标志物。

4 SAA在其它慢性疾病中的应用

4.1 糖尿病肾病

近期研究发现，SAA在肾细胞中诱导炎症和凋亡，并且发现其引起与糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)相关的病理变化。血清SAA浓度越高， 2型糖尿病和晚期DKD患者终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的死亡率增加。炎症通路是DKD的中心机制，SAA由于慢性炎症而增加，但SAA之前未被评估为潜在的DKD介质[23]。Saulnier等[24]探讨了SAA在美国印第安人2型糖尿病不并发DKD或并发早期DKD的预后价值结果显示，较高的循环SAA浓度与美国印第安人2型糖尿病ESRD风险降低有关，这与先前的报道相矛盾。Dieter等[25]探讨了血SAA的血清水平是否可预测糖尿病肾病患者的死亡和终末期肾病。对2型糖尿病和糖尿病肾病患者的血清样本进行SAA检测。结果显示，在对2型糖尿病和DKD患者进行的纵向队列研究中，随着SAA水平的升高，预测患者的死亡率和ESRD的风险增加， SAA是DKD有希望的诊断和治疗的靶向生物标志物。

4.2 糖尿病

2型糖尿病是最常见的慢性代谢性疾病之一，与一些炎性细胞因子和激素水平的改变有关。Jamalan等[26]研究了2型糖尿病患者口服补充抗坏血酸或α-生育酚对血液样本中SAA浓度的影响。结果表明，2型糖尿病患者口服抗氧化剂后，血清中的SAA等相关炎症因子显著下调，证明SAA是2型糖尿病患者中可能有用的炎性生物标志物。研究表明，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)的抗炎能力已被在2型糖尿病患者中证实，HDL通常可以预防心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，但这可能会被SAA减弱。Mao等[27]研究了正常肾功能的2型糖尿病患者和DKD患者的HDL的抗炎能力，结果显示，DKD患者SAA浓度显著升高，与HDL的抗炎能力受损呈正相关。此外，与对照HDL相比，补充SAA显著增加来TNF-α的释放，表明DKD患者的HDL抗炎能力受损，这可能与SAA的浓度增加有关。Yassine等[28]使用质谱免疫分析法，检测了2型糖尿病、慢性肾病患者和无糖尿病患者血浆SAA的含量，结果显示，与非糖尿病患者相比，缺失N端精氨酸的SAA1.1与天然SAA1.1的比例低于非糖尿病患者，该比值与糖化血红蛋白和甘油三酯浓度呈负相关，与高密度脂蛋白-胆固醇浓度呈正相关，说明在糖尿病患者中，SAA的天然结构发生了改变，分析SAA的结构可以及时诊断糖尿病。1型糖尿病患者的炎症性动脉粥样硬化增加，McEneny等[29]探讨了血清中SAA的浓度与1型糖尿病患者动脉粥样硬化的关系，研究结果显示，与对照组相比，1型糖尿病患者血清SAA升高，该横断面研究表明1型糖尿病患者SAA浓度增加，则相关炎症增加，SAA在1型糖尿病患者中是一种有用的炎症生物标志物，可能会增加动脉粥样硬化的风险。

4.3 自身免疫性疾病

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种全身性炎症性疾病。Targonska-Stepniak等[30]评估了RA患者血清SAA浓度，并参考其他炎症参数和关节外受累标志物。结果显示，即使低/中度活动性的RA患者，平均SAA浓度也高于正常值。同时，用糖皮质激素治疗的患者的平均SAA浓度显著更高，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平升高的患者SAA也显著升高。在RA患者中，高血清SAA浓度与疾病活动性和肾脏受累风险密切相关，对SAA的评估有助于发现持续炎症和关节外并发症。Shen等[31]调查了SAA水平与RA患者疾病活动之间的关系，研究结果显示，RA患者血清SAA水平显著高于骨关节炎、系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病患者，表明SAA可能是评估RA疾病严重程度的有用生物标志物，并可能提供有关疾病活动的相关信息。Hwang等[32]比较了依那西普和常规合成疾病缓解型抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD)治疗对SAA水平的影响，并确定SAA是否可以比CRP更好地反映类风湿性关节炎疾病活动性，结果显示，SAA水平与CRP水平仅中度相关，使用依那西普加甲氨蝶呤治疗的RA患者SAA较传统DMARD治疗患者降低更多，SAA可能是评估RA疾病活性比CRP更好的生物标志物，特别是在用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗时。项国谦等[33]探讨了SAA在临床中对RA的诊断价值，结果显示，RA组SAA显著高于痛风性关节炎组及正常对照组，SAA诊断RA的曲线下面积分别为0.616，SAA可以作为诊断RA较好的生物标志物。

已报道血清淀粉样蛋白A在自身免疫性疾病RA中高表达，然而，SAA诱导RA发病的详细分子机制尚不清楚。Hong等[34]的研究发现，SAA-SR-B1介导的p38 MAPK信号通路在RA血管生成过程中具有重要作用，SAA和SR-B1主要定位于RA滑膜中的血管内皮细胞，在人脐静脉内皮细胞的一系列体外实验中，SAA诱导内皮细胞增殖、迁移和血管形成。然而，阻断SR-B1和p38 MAPK抑制SAA诱导的细胞增殖、迁移和血管形成。证实SAA-SR-B1通过p38 MAPK信号传导途径诱导血管生是SAA诱导RA发病的可能分子机制。同时研究发现，SAA的产生通过发炎的关节炎滑膜组织而增加，其作为炎症和免疫细胞的细胞因子/趋化剂以及作为基质降解酶的诱导剂。已显示SAA结合脂氧素A4受体，并在人原代成纤维细胞样滑膜细胞中引发促炎性活性[35]。

5 展望

随着生活方式、环境改变、社会压力等综合影响，全球的慢性疾病如肿瘤、心脑血管疾病等发病率不断增加，寻找其灵敏、特异性的诊断指标具有重要价值。现有的研究均表明SAA在诊断多种慢性疾病中具有重要价值，同时对于疾病的发生、发展也具有重要作用。但是，现有的研究仍然寻在很多问题，最大的问题就是缺乏前瞻性的临床随机对照研究，SAA的具体作用仍然需要进一步的研究。