血清肿瘤标志物及炎症因子在结直肠癌中的表达及意义

张丽，姚希

(连云港市第一人民医院检验科，江苏 连云港 222001)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是好发于中老年人群的一种常见消化系统恶性肿瘤。随着我国人口老龄化加剧发展，结肠癌患者数量也在不断增多，目前已居我国恶性肿瘤第3位，且致死率居于恶性肿瘤第五位，严重威胁我国人民的生命健康[1]。结直肠癌早期临床症状并不明显，多数患者发现结直肠癌时已处于疾病晚期，错失了治疗最佳时机，降低了患者生存率，因此早期诊断、早期治疗结直肠癌尤为重要[2]。据研究报道，恶性肿瘤的发生与慢性炎症反应具有一定的相关性，且慢性炎症可导致肿瘤的侵袭与转移。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)主要是由单核巨噬细胞分泌的一种细胞因子，有研究发现TNF-α与肿瘤的浸润与转移相关，并进一步促进肿瘤进展[3]。此外，结直肠癌相关肿瘤标志物已被广泛应用到结直肠癌的诊断中。因此，本研究尝试分析分析肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖蛋白抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)和TNF-α等炎症因子在结直肠癌中的表达及其临床意义，以期为结直肠癌的临床诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入分析2016年1月至2017年12月在连云港市第一人民医院接受诊治的112例结直肠癌患者为观察组，另纳入同期在本院体检的健康人群60名作为对照组。观察组纳入标准：(1)观察组患者均经病理确诊为结直肠癌；(2)观察组患者术前均未化疗、放疗、免疫治疗；排除标准：排除包含自身免疫性疾病、伴有其他恶性肿瘤及急慢性感染的患者。观察组中，男性68例，女性44例，平均年龄(62.35±4.68)岁，体质指数(BMI)为(21.36±1.29)kg/m2；对照组中，男性38例，女性22例，平均年龄(63.59±4.94)岁，BMI(21.51±1.52)kg/m2；对照组患者均无心、肝等重要脏器疾病。两组患者的一般资料在性别、年龄、BMI、是否吸烟、是否饮酒、合并高血压及合并糖尿病上比较均无统计学意义(P>0.05)。研究取得本院伦理委员会批准，所有患者对本研究知情同意，并签署书面知情同意书。两组患者一般资料比较见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 检测方法

观察组患者在入院后第2天清晨空腹抽取静脉血3 mL，对照组患者在体检时空腹抽取静脉血3 mL，分别进行3 000 r/min离心8 min，装至离心管中，并保存在-20 ℃冰箱中。采用全自动化学发光免疫分析仪检测血清TNF-α、CEA、CA19-9水平。血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)采用免疫比浊法测定，并由全自动生化分析仪对结果进行分析；采用ELISA法检测血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)及白介素-8(Interleukin-8，IL-8)水平。

1.3 观察指标

观察两组患者血清TNF-α、CEA、CA19-9及CRP、 IL-6、IL-8水平；探讨血清TNF-α在不同临床及病理特征结直肠癌患者中的表达水平差异；分析血清TNF-α、CEA及CA19-9对结直肠癌的诊断价值。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者血清TNF-α、CEA及CA19-9表达水平比较

两组患者间血清TNF-α、CEA及CA19-9表达水平比较见表2。观察组患者血清TNF-α水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组患者血清CEA及CA19-9水平均高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。

表2 两组患者血清TNF-α、CEA及CA19-9表达水平比较

2.2 两组患者血清CRP、IL-6及IL-8表达水平比较

观察组患者血清CRP、IL-6及IL-8水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者血清CRP、IL-6及IL-8表达水平比较

2.3 不同临床分期结直肠癌患者血清TNF-α水平比较

不同临床分期结直肠癌患者血清TNF-α水平比较，TNM I期表达水平最低，与II～IV期比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同临床分期结直肠癌患者血清TNF-α水平比较

注：P值均为与I期比较。

2.4 血清TNF-α、CEA及CA19-9对结直肠癌的诊断价值分析

以15.640 pg/mL为截点值，TNF-α诊断结直肠癌的敏感性为71.67%，特异性为87.50%；以7.306 μg/L为截点值，CEA诊断结直肠癌的敏感性为85.00%，特异性为86.61%；以22.360 U/m截点值，CA19-9诊断结直肠癌的敏感性为78.33%，特异性为80.36%。见表5及图1。

表5 血清TNF-α、CEA及CA19-9对结直肠癌的诊断价值分析

3 讨论

结直肠癌目前已成为仅次于肺癌、肝癌的第3大致死性恶性肿瘤，其发病率仍处于不断增高的趋势[4]。目前电子肠镜及手术组织活检被认为是诊断结直肠癌的“金标准”，但因其为侵入性操作，有部分患者不能接受[5]。手术切除是结直肠癌的主要治疗手段，并予以术后辅以化疗、放疗，同时早期诊断、早期治疗是提高患者治疗效果的关键所在[6]。结直肠癌的发病过程是多个因素共同影响的结果，现有研究报道称炎症因子与肿瘤的发生、进展密切相关，且可致使肿瘤的侵袭与转移。因此，关于炎症与恶性肿瘤的相关性已成为现阶段多数学者的研究热点。肿瘤细胞、间质细胞、趋化因子及细胞因子是构成肿瘤微环境的主要因素，其中间质细胞包括炎症因子，是肿瘤微环境间质细胞中重要的组成成分[7]。TNF-α则是肿瘤相关巨噬细胞分泌的一种炎症细胞因子，其可启动慢性炎症过程，参与到肿瘤的发生与进展中，同时可启动免疫调节反应[8]。此外，无创血清肿瘤标志物检测目前已在临床肿瘤诊断中广泛应用，且效果显著，是早期诊疗、评估肿瘤预后的常用手段[9]。

研究显示，结直肠癌患者血清TNF-α水平高于对照组，差异有统计学意义；这提示TNF-α对结直肠癌的诊断具有一定的意义，已有研究表明TNF-α在结直肠癌的发生、进展过程中发挥了重要作用，其主要通过激活核转录因子 κB(NF-κB)和活化蛋白1(AP-1)两种炎性信号通路关键因子来促进肿瘤细胞的增殖和逃逸，进而促进肿瘤定值[10]。为进一步研究血清TNF-α与结直肠癌的相关性，通过对不同临床分期的结直肠癌患者的血清TNF-α水平进行了分析比较，结果发现血清TNF-α在直肠癌患者TNM I期表达水平最低，与II～IV期比较差异均有统计学意义，提示血清TNF-α水平对预测结直肠癌预后具有重要意义，这可能TNF-α可促进肿瘤生长相关。TNF-α主要是内源性自分泌的一种细胞因子，其可促进成纤维细胞分泌蛋白酶，进而破坏间皮表层，达到肿瘤浸润的目的，同时可调控中性粒细胞基因的表达促进肿瘤浸润和转移[11-12]。研究同时发现结直肠癌患者血清炎症因子CRP、IL-6及IL-8水平均高于对照组，这表明炎症反应在结直肠癌的发生进展过程中发挥重要作用，TNF-α、CRP、IL-6及IL-8均是常见的炎症细胞因子，并且在直肠癌中的发病过程中充当重要角色。此外，研究结果发现结直肠癌患者血清CEA及CA19-9水平均显著高于对照组，这表明CEA及CA19-9对结直肠癌的诊断具有一定的辅助作用。ROC曲线示：TNF-α诊断结直肠癌的敏感性为71.67%，特异性为87.50%；CEA诊断结直肠癌的敏感性为85.00%，特异性为86.61%；CA19-9诊断结直肠癌的敏感性为78.33%，特异性为80.36%，这提示血清中上述三项指标对结直肠癌均有一定的诊断价值。虽然本研究取得一定发现，但由于样本量有限，部分结果尚需进一步研究以证实。

综上所述，血清TNF-α及肿瘤标志物CEA、CA19-9对结直肠癌具有一定的辅助诊断价值，且血清TNF-α可为结直肠癌的预后监测提供参考。