云南省市县三级医院冠心病出院后一年随访干预疗效的多中心随机临床对照研究

孙煌，李锐洁，陆亚南，郭涛*，舒占坤，和泽源，卢京，柳永华

中国心血管疾病患者近2.9亿例，其中城市居民冠心病患病率为15.9‰，1990—2010年，每年心血管疾病导致的死亡比例从25%增加到40%［1］。20世纪80年代初，发达国家心血管疾病死亡人数占疾病总死亡人数50%以上，采取积极防治措施后，当前死亡率已较30年前下降40%［2-3］。

尽管众多大规模随机对照研究为指导临床治疗提供了证据，并推动临床指南的不断更新，但实践操作与临床证据之间的差距仍然存在。PREMIER研究显示，急性心肌梗死（AMI）患者出院后未坚持服药的情况非常普遍，导致患者死亡风险增加4倍［4］。RASMUSSEN等［5］对31 455例心肌梗死后存活患者的评估显示，对他汀类药物治疗依从性较差的患者死亡风险更高。说明规范治疗的依从性是影响患者预后的重要因素，迫切需要探索中国慢性心血管疾病的管理模式并进一步探寻提升医疗服务质量的方法。

云南省地处中国西南边陲，属于经济文化欠发达地区，交通基础设施落后，非常不利于疾病管理。中国新的医疗改革政策提倡加强慢性病管理，提高基层医疗服务水平，做到“大病不出县”。本研究旨在观察冠心病患者出院后1年随访干预能否减少主要不良心血管事件（MACE）的发生，同时分析省、市、县医院冠心病诊疗的现状，为更好地开展冠心病院外管理提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 昆明医科大学第一附属医院为主持单位，采用随机抽样法，同时避免县级医院和州市级医院来自同一个州市，抽取两家州市级医院（保山市人民医院、文山州人民医院）和两家县级医院（玉龙县人民医院、罗平县人民医院）。选取2014-09-01至2015-08-31在上述5家医院出院的冠心病住院患者，按照入院日期顺序进行网络登记，网络系统软件生成随机数字，根据随机数字末尾的奇偶数进行分组，奇数进入干预组，偶数进入对照组。冠心病患者经冠状动脉造影证实至少一支冠状动脉狭窄≥50%，心肌梗死患者符合2012年欧洲心脏病学会（ESC）/美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏病学会（AHA）/世界心脏联盟（WHF）全球心肌梗死统一定义第3版［6］。排除拒绝参与本研究，或合并其他系统严重疾病（包括恶性肿瘤、呼吸衰竭、肾衰竭等）患者。患者均知情同意。

1.2 方法 干预组患者出院前进行面谈并进行为期1年的随访，对照组仅在出院1年时进行随访。

1.2.1 基线资料收集 收集患者住院资料，问卷调查形式收集患者既往病史，患者均在入院后次日清晨抽取静脉血送检验科进行血常规、肝肾功能、血脂、血糖、凝血功能等实验室检查，同时在超声室完成心脏彩超检查，本研究不干预参与研究医院的医疗行为。

1.2.2 出院前面谈（interview） 干预组患者出院前进行1次详细的面谈，介绍本研究并邀请参加为期1年的随访，与患者一起讨论治疗性生活方式改变以及冠心病二级预防的治疗目标，发放患者教育手册（根据中国心脏病学会、ESC、AHA）发布的冠心病患者二级预防指南编订［7-9］。

1.2.3 电话随访（telephone follow-up） 电话随访的内容包括患者生活质量、病情控制情况、服药依从性、生活方式改变及危险因素控制情况，同时解答患者治疗方面的疑问等。电话随访时间点：出院后第1个月两周1次（共2次）；后1次/月（11次）；共13次/人；有严重并发症、病情变化和其他特殊情况增加随访安排，必要时面访。

1.2.4 面访（invited interview） 干预组患者出院1个月、6个月和1年时，研究者在患者自愿的前提下邀请其回到医院进行随访，并完成规定实验室检查项目，如果不能回到医院则在当地医院完成相关实验室检查。

随访内容包括：MACE，包括死亡、非致死性心肌梗死、非计划内血运重建〔经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）〕、脑卒中、非计划内住院和出血事件，二级预防用药的依从性，生命体征，实验室检查等。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（± s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料的分析采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析影响冠心病患者发生MACE的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线特征比较 共入选2 119例患者，其中干预组915例，对照组1 204例。两组性别、年龄、民族、体质指数（BMI），吸烟、经常运动所占比例，夜间打鼾、高血压、糖尿病、高脂血症、脑卒中、心力衰竭发生率，既往PCI、既往CABG所占比例，中性粒细胞分数、血细胞比容、C反应蛋白、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素、尿酸、尿素氮、血肌酐、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、左心室射血分数，不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）所占比例，住院天数、住院费用比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组心房颤动发生率、C反应蛋白水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。对照组在出院1年时992例（82.4%）患者完成随访；干预组在出院1个月时863例（94.3%）完成随访，出院6个月时816例（89.2%）完成随访，出院1年时780例（85.2%）完成随访。两组出院1年时随访率比较，差异无统计学意义（χ2=2.721，P=0.079）。失访的主要原因是电话更换、拒绝和其他未知原因。

表1 干预组和对照组患者基线特征比较Table 1 Comparison of baseline data between the intervention group and control group

2.2 两组冠状动脉介入特征比较 两组单纯冠状动脉造影、直接PCI、择期PCI所占比例，介入治疗血管数，支架数，右冠状动脉、前降支、回旋支、左主干血管狭窄程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 两组出院1年时随访MACE发生情况 两组死亡、非致死性心肌梗死、CABG、脑卒中、出血发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；干预组PCI、非计划内住院、总MACE发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 两组出院1年时随访主要指标比较 两组BMI、收缩压、舒张压、运动频率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；干预组静息心率、LDL-C低于对照组，左心室射血分数、平均运动时间、药物费用高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 两组服药依从性比较 两组住院期间氯吡格雷、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂服用比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；干预组阿司匹林服用比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组出院1年时ACEI/ARB、β-受体阻滞剂服用比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；干预组出院1年时阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物服用比例高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表5 住院期间和出院1年时随访服药依从性比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of medication compliance in hospitalization and at one year after discharge between the two groups

2.6 多因素Logistic回归分析 以是否发生MACE为因变量（赋值：是=1，否=0），以基线资料分析时P＜0.15的指标、既往类似研究中可影响主要结果的指标以及同行共识可对结果产生影响的指标纳入自变量，包括性别（赋值：男=1，女=0）、年龄、民族（赋值：汉族=1，其他=0）、BMI、吸烟（赋值：是=1，否=0）、经常运动（赋值：是=1，否=0）、夜间打鼾（赋值：是=1，否=0）、高血压（赋值：是=1，否=0）、糖尿病（赋值：是=1，否=0）、高脂血症（赋值：是=1，否=0）、心房颤动（赋值：是=1，否=0）、中性粒细胞分数、C反应蛋白、总胆红素、PCI治疗（赋值：是=1，否=0）、冠状动脉狭窄程度、阿司匹林（赋值：是=1，否=0）、氯吡格雷（赋值：是=1，否=0）、他汀类药物（赋值：是=1，否=0）、ACEI/ARB（赋值：是=1，否=0）、β-受体阻滞剂（赋值：是=1，否=0），行多因素Logistic回归分析，结果显示，吸烟、经常运动、夜间打鼾、糖尿病、服用阿司匹林是冠心病患者发生MACE的影响因素（P＜0.05，见表6）。

表2 干预组和对照组冠状动脉介入特征比较Table 2 Comparison of status of PCI treatment between the intervention group and control group

表3 干预组和对照组出院1年随访时 MACE发生情况比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of MACE during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

表4 干预组和对照组出院1年时随访主要指标比较（ ±s）Table 4 Comparison of the value of main indexes during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

表4 干预组和对照组出院1年时随访主要指标比较（ ±s）Table 4 Comparison of the value of main indexes during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

注：a为数据有缺失

组别 例数 BMI（kg/m2）a收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）静息心率（次/min）a LDL-C（mmol/L）a左心室射血分数（%）a运动频率（次/周）a平均运动时间（min/次）a药物费用（元）对照组 992 24.0±3.0 123±15 75±10 68.4±6.5 2.35±0.96 58±9 8.2±1.3 43±22 796±360干预组 780 24.0±2.9 124±14 75±9 66.6±7.4 2.10±0.76 61±9 8.1±3.9 47±25 865±386 t值 -0.476 1.468 ＜0.001 -5.164 -5.322 2.192 -0.444 2.875 3.839 P值 0.634 0.142 ＞0.050 ＜0.001 ＜0.001 0.029 0.657 0.004 ＜0.001

表6 冠心病患者发生MACE影响因素的多因素Logistic回归分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for the incidence of MACE in CHD patients

3 讨论

本研究结果显示，在出院1年时随访，两组死亡事件发生率比较无差异，但干预组非计划内血运重建、非计划内住院、总MACE发生率低于对照组，证实干预措施在减少冠心病患者MACE方面的益处。干预组获益的原因可能是患者主动参与了疾病的管理，二级预防用药依从性优于对照组；干预组患者加强了生活方式改变，平均运动时间长于对照组。而分析MACE的组成，尤其是干预组非计划内住院发生率少于对照组，住院的主要原因为心绞痛和心力衰竭，而且对照组患者出院后由于缺乏有效干预，导致过于担心、焦虑自身病情而增加住院次数，干预组有出院时健康教育和出院后的随访跟进，能够及时调整药物治疗以及增加患者对于疾病的理解，减少不稳定病情的进展，从而减少非计划内住院次数。

GRACE研究对14个国家16 834例急性冠脉综合征患者出院6个月MACE的随访观察，建议对于冠心病尤其急性冠脉综合征患者，出院后应该加强药物治疗和随访管理，以改善长期预后［10］。BANSILAL等［11］发现心肌梗死后患者完全遵守指南推荐的治疗可以减少MACE，并降低医疗费用，进一步分析发现依从性超过40%即可带来获益。GOSPEL研究对心肌梗死患者经过长达3年的强化心脏康复随访，能够有效减少多种心血管事件的风险，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中［12］。CAM2研究中，6个月的简便随访干预（医患双方共同签署患者的治疗及生活方式改变的目标）后，干预组BMI、运动、总胆固醇以及二级预防用药等方面均优于对照组［13］。本研究结果显示，干预组静息心率、LDL-C、左心室射血分数、用药依从性优于对照组，临床指标的改善可能与干预组在强化随访和指导下药物目标剂量的达标率高于对照组有关。县级医院STEMI在广泛开展溶栓治疗的基础上也已经可以开展冠状动脉介入治疗，可见，在以指南和临床路径为指导的临床实践中，县级医院的医疗服务能力正在逐渐提高。

本研究将研究对象扩大到包含稳定型心绞痛的冠心病患者，稳定型心绞痛同样需要加强管理，延缓动脉粥样硬化的进展，减少MACE。同时参加研究的医院包括中国目前医疗卫生体系中最关键的医疗主体（省、市、县三级医院），在新一轮医改进入关键阶段，缩小基本医疗服务的差距，实现分级诊疗，加强慢性病院外管理正是目前需要解决的难题。美国1980—2000年冠心病死亡人数下降的原因，44%可归因于主要危险因素的减少和47%来源于证据为基础的医疗治疗［14］。本研究结果显示，出院1年时随访干预组冠心病二级预防服药依从性优于对照组，阿司匹林、氯吡格雷、ACEI/ARB、β-受体阻滞剂服用比例优于CHINAPEACE研究［15］，虽然依从性的增加使干预组药物费用高于对照组，但减少了MACE尤其是非计划内住院。院外疾病管理的难度，不仅在中国，在发达国家同样存在挑战。EUROASPIRE研究（1999—2013年）观察8 456例冠心病患者生活方式和风险因素控制的时间趋势，发现生活习惯随着时间的延长而逐渐恶化，表现为肥胖、中枢性肥胖和糖尿病以及持续吸烟比例增加，虽然血压和脂质管理有所改善，但也未达到最佳控制目标，强调为冠心病患者持续提供现代预防性心脏病管理计划（modern preventive cardiology programs）的重要性［16］。

本研究结果显示，MACE发生的危险因素是吸烟、夜间打鼾和糖尿病，基本与CAMI研究［17］和已知的冠心病主要危险因素相符。最近中国慢性病前瞻性研究也进一步发现，中国成年糖尿病患者与无糖尿病患者相比，随访期间全因死亡风险增加1倍，平均寿命减少9年［18］。LEE等［19］研究发现打鼾声音与颈动脉内膜厚度相关，提示打鼾与动脉粥样硬化的过程密切相关，本研究发现夜间打鼾是MACE的危险因素与其结论相符。因此，如何更好地控制和纠正危险因素是冠心病院外管理的重点，本研究医生主导的院外干预能够改善患者的依从性以及危险因素的控制，为现阶段分级诊疗和慢性病社区管理提供了参考依据。

本研究结果显示，MACE保护因素为阿司匹林和经常运动，代表冠心病二级预防和治疗性生活方式改变，也正是加强冠心病院外管理的主要获益原因。南丹麦大学学者研究发现，骑自行车可以降低心血管风险11%～18%，使冠心病风险降低26%，每周骑自行车0.5 h对心脏产生保护作用［20］。中国曾是自行车大国，随着经济的发展，自行车逐渐被汽车所代替，随之出现的是中国心脑血管疾病发病率和死亡率持续上升。但最近在全国各大城市出现的公共单车、共享单车，以及城市广场舞和半程马拉松倡导的慢跑等健康的生活方式正在引起大众的日渐重视。

本研究结果显示，云南省、市、县三级医院冠心病患者1年随访干预能够改善生活方式和二级预防服药依从性，减少MACE发生。冠心病患者的管理应该积极构建患者主动参与高效立体友好的长期冠心病管理计划，争取实现在2025年心脑血管疾病死亡降低25%的全球目标［21］。

志谢：

感谢文山州人民医院心内科李春丽、孙小军，保山市人民医院心内科杨寿丽，玉龙纳西族自治县人民医院和洁琼，罗平县人民医院刘基建、李虹道对本研究开展提供的帮助！

作者贡献：郭涛、舒占坤、和泽源、卢京、柳永华进行文章的构思与设计；孙煌、李锐洁进行研究的实施与可行性分析；孙煌、陆亚南、舒占坤、和泽源、卢京、柳永华进行数据收集；孙煌、李锐洁、陆亚南进行数据整理；孙煌、李锐洁进行统计学处理、结果的分析与解释；孙煌撰写论文；李锐洁、郭涛进行论文的修订；孙煌、李锐洁、郭涛负责文章的质量控制及审校；孙煌、郭涛对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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