益肾清利法治疗慢性肾炎蛋白尿临床疗效的回顾性分析❋

俞曼殊，盛梅笑

(南京中医药大学附属医院，南京 210029)

慢性肾炎(CGN)是一组以蛋白尿、血尿、水肿和高血压为主要临床表现的原发性肾小球疾病，起病隐袭，病程迁延，绝大多数患者病情可进展至终末期肾病。蛋白尿既是CGN肾小球基底膜受损的重要临床标志，也是促使肾脏进一步受损的独立危险因素，控制蛋白尿已成为CGN治疗的主要靶目标[1]。从中医角度认识，肾虚湿热是CGN蛋白尿发生的基本病机环节，益肾清利法治疗CGN收到了较好的临床疗效。本研究通过回顾性观察研究，分析近年来西医在降压、调脂、利尿基础上采用益肾清利法治疗CGN控制蛋白尿的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

表1显示，收集2010年1月至2015年12月南京中医药大学附属医院肾科门诊治疗随访9个月以上的慢性肾炎患者89例，其中男性40例，女性49例，年龄最小18岁，最大69岁，平均年龄(44±12)岁；观察时间最短9个月，最长52个月，平均观察时间(26±10)个月；临床表现合并水肿24例，高血压50例，高血脂13例；24 h蛋白尿定量(UTP)基线值(1.64±0.86)g/24 h，血肌酐(Scr)基线值(87.24±33.02)μmol/L；肾脏病理IgA肾病(IgAN)44例(系膜增殖性病变38例，局灶节段性肾小球硬化6例)，膜性肾病(MN)28例，特发性局灶节段肾小球硬化(FSGS)11例，非IgA系膜增殖性肾炎(MsPGN)6例，分别以IgAN、MN、FSGS、MsPGN表示。

表1 基线资料

1.2 诊断标准

临床诊断参考2003年中国中西医结合肾病专业委员会在肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论会上拟定的标准[2]。病理诊断按照1995年世界卫生组织(WHO)制定的《肾小球疾病病理分类标准》[3]。中医辨证参照2006年中华中医药学会肾病分会拟定的《慢性肾小球肾炎的诊断、辨证分型及疗效评定》[4]，符合腰脊酸痛、疲倦乏力、水肿、小便黄赤、舌质淡红或暗红、舌苔薄腻或黄腻或反复因上呼吸道感染病情加重者，辨证为肾虚湿热证。

1.3 纳入和排除标准

纳入标准：符合慢性肾炎西医诊断及中医肾虚湿热证诊断标准；临床表现以蛋白尿(0.5 g/24 h≤UTP<3.5 g/24 h)为主；Scr<177 μmol/L；年龄18～70周岁之间。排除标准：各类继发性肾小球疾病；合并严重心、脑、肝及造血系统等原发性疾病或影响其生存的其他严重疾病；UTP≥3.5 g/24 h；Scr≥177 μmol/L；年龄18岁以下和70岁以上；妊娠或哺乳期妇女或拟备孕者；临床观察时间不足9个月。

1.4 治疗方法

表2显示，基础治疗：厄贝沙坦150 mg，每天1次；出现低血压或血肌酐倍增给予减量或停服；如使用厄贝沙坦后血压仍然高者，给予非洛地平5～10 mg，每天1次或加服其他类降血压药，控制血压在130/80mmHg；合并感染、水肿、高血脂者对症治疗。益肾清利基本方：生黄芪30 g，山萸肉10 g，金樱子12 g，藤梨根20 g，积雪草20 g，石苇20 g，猫爪草15 g，全蝎5 g。脾气亏虚加潞党参15 g、炒白术15 g、茯苓10 g；湿蕴中焦加制苍术10 g、生薏苡仁20 g；肾气亏虚加杜仲20 g、桑寄生15 g、川续断15 g；肝肾阴虚加枸杞子15 g、女贞子12 g；肝阳偏亢加钩藤15g(后下)、白蒺藜15 g、怀牛膝10 g；热结咽喉加牛蒡子15 g、黄芩10 g、玄参10 g；下焦湿热加萹蓄15 g、白茅根30 g；瘀血阻络加紫丹参15 g、川芎10 g、红花6 g。UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片(10 mg/片，浙江得恩德制药有限公司，国药准字Z33020422)，其中1.0 g/24 h≤UTP<2.0 g/24 h者，剂量为20 mg/次，2次/d；UTP≥2.0 g/24 h者，剂量为20 mg/次，3次/d，病情好转后减量至10 mg/次，1～2次/d维持。雷公藤使用中出现感染、肝功能异常、白细胞减少、皮疹、女性月经紊乱或闭经等情况时，酌情减量或停药，并给予对症治疗。治疗期间合并用药。

表2 合并用药情况

1.5 观察项目

1.5.1 主要指标 包括尿蛋白定性(PRO)、24 h尿蛋白定量(UTP)，采集治疗前后第3、6、9个月的数据。

1.5.2 次要指标 包括平均动脉压(MAP)、血尿素氮(Bun)、血肌酐(Scr)、估计肾小球滤过率(eGFR)、血清白蛋白(Alb)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)。采集治疗前后第9个月的数据。根据MDRD方程：eGFR(ml/min/1.73 m2)=186×Scr(mg/dl)-1.154×年龄(岁)-0.203(女性×0.742)。

1.5.3 不良反应 实验室数据包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白细胞计数(WBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(Hb)等，每2个月观察1次，感染、皮疹女性月经紊乱或闭经等分析不良反应发生情况。

1.6 疗效标准

参照2003年中国中西医学会肾病专业委员会提出的标准[2]：临床控制：UTP持续<0.3 g/24 h；显著缓解：UTP减少≥50%；有效：UTP减少≥25%；无效：UTP无减少或增加。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 总体疗效

表3、4显示， 治疗3个月临床控制9例，显著缓解30例，有效21例，无效29例，总有效率67.4%；治疗6个月临床控制13例，显著缓解50例，有效10例，无效16例，总有效率82.0%；治疗9个月临床控制23例，显著缓解52例，有效5例，无效9例，总有效率89.9%，疾病总体疗效随治疗时间延长呈上升趋势。选择肾脏病理资料10例以上的患者，IgAN、MN、FSGS治疗9个月总有效率分别为88.6%、64.3%、72.7%，IgAN疗效较好，各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 疾病总体疗效比较[例(%)]

表4 不同肾脏病理疗效比较[例(%)]

2.2 治疗后蛋白尿变化比较

表5～7显示，治疗时间越长PRO阴性例数越多，组间比较差异有统计学意义(P<0.01)；UTP随治疗时间延长逐渐下降，组间两两比较，治疗3个月与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，9个月疗效最佳，优于3个月和6个月(P<0.01)。不同肾脏病理治疗后UTP的变化，IgAN随治疗时间延长UTP逐渐下降，治疗6个月、9个月与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗9个月与3个月比较差异有统计学意义(P<0.05)；FSGS治疗9个月与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；MN患者治疗后UTP呈下降趋势，治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 治疗后PRO变化比较[例(%)]

注：组间比较：χ2检验，P<0.01

表6 治疗后UTP变化比较

注：组内与治疗前比较，重复测量的方差分析：△△P<0.01；与治疗3个月比较：*P<0.05；与治疗6个月比较：▲P<0.05

2.3 蛋白尿分层UTP变化比较

表8显示，分为UTP<1.0 g/24 h组和UTP≥1.0 g/24 h组，2组患者治疗前后UTP变化比较差异有统计学意义(P<0.05)。基线UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片，与UTP<1.0 g/24 h未加用雷公藤患者比较，前者UTP下降率高于后者，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤可以提高疗效。

表7 不同肾脏病理治疗后UTP变化比较

注：组内与治疗前比较，重复测量的方差分析:△P<0.05；与治疗3个月比较:*P<0.05

表8 蛋白尿分层UTP变化比较

注：组内与治疗前比较，重复测量的方差分析：*P<0.05；组间比较t检验：P<0.05。下降率=(治疗9个月UTP值-治疗前UTP值)的绝对值/治疗前UTP值×100%

2.4 肾功能分层UTP与肾功能变化比较

表9显示，根据患者Scr值进行分层，基线Scr<133umol/L为肾功能正常组，Scr≥133umol/L为肾功能不全代偿组，2组治疗后UTP均下降，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；肾功能不全代偿组，随UTP减少Bun、Scr较治疗前下降，eGFR上升，其差值与肾功能正常组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示减少蛋白尿有助于肾功能不全代偿期患者肾功能改善。

表9 肾功能分层UTP与肾功能变化比较

注：组间差值比较t检验:*P<0.05

2.5 肾功能随访情况

随访38例观察时间达到2年患者的肾功能，Bun、Scr下降，eGFR略升高，治疗24个月与基线比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示长期维持治疗的患者肾功能稳定。

表10 随访2年以上患者肾功能变化比较

注：与基线比较t检验:*P<0.05

2.6 其他指标的变化

表11显示，治疗后MAP水平下降，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余指标无明显变化，提示治疗期间患者血压、血清白蛋白、血脂水平稳定。

表11 其他实验室指标比较

2.7 不良反应

治疗期间5例使用雷公藤的患者出现肝功能异常，1例白细胞减低，2例皮疹，4例女性患者出现月经紊乱，3例上呼吸道感染经调整药物及对症治疗后，肝功能及白细胞恢复正常。

3 讨论

CGN是免疫反应介导肾脏炎症损伤，根据其临床表现属于中医学“慢肾风”“水肿”等范畴。先天肾元亏乏，加之摄生不当、劳倦过度、饮食海鲜发物或风寒湿热毒邪侵袭，导致肺脾肾等脏腑功能失调，三焦气化不利。水湿停聚、蕴而生热形成湿热，湿热阻遏气机、血行不畅形成瘀血。湿热蕴滞于肾络，肾失封藏、精微下泄则见蛋白尿，肾络瘀阻，血从下溢则见尿血，水湿泛溢肌肤而见水肿。因此，肾虚湿热是CGN蛋白尿发生的基本病机环节，“湿热”既是病因也是病理产物，是导致疾病发生发展的关键因素，贯穿于整个病程中。在临床上“湿热”又成为一个重要的标实证[5]，益肾清利法是治疗CGN蛋白尿的基本治则。

益肾清利基本方由生黄芪、山萸肉、金樱子、藤梨根、积雪草、石苇、猫爪草、全蝎组成。生黄芪补气升阳、益卫固表、利水消肿，含黄芪多糖、皂甙等有效成分，有调节免疫、改善细胞代谢、抗氧化、抗纤维化等药理作用，可通过多种途径减少蛋白尿，保护肾功能[6]；山萸肉补益肾精，有抗炎、保护内皮细胞及免疫调节等作用[7]；金樱子补肾固精收敛，含皂苷、鞣质、甾体等多种有效成分，有抗炎、抗氧化、降血脂和增强免疫作用。研究发现，金樱子醇提取液能够下调IgA肾病大鼠MCP-1 mRNA 在肾脏的表达，减轻局部炎症反应[8]；石苇清热利湿，凉血止血；猫爪草解毒活血，消肿散结；全蝎搜风剔络，攻毒散结，善祛除蛰伏于络脉之邪；积雪草清热解毒，利水消肿，研究认为其有效成分积雪草苷能减少细胞外基质堆积，抑制细胞增殖[9]。诸药合用兼有平补肾气、清利湿热、解毒活血、利水消肿等功效，祛邪不伤正，扶正不碍邪，补泻共施标本兼顾；雷公藤具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效[10]，其性味苦寒，属于清利药范畴。目前临床多以其提取物雷公藤多苷片替代，并被证实具有较好的控制蛋白尿的作用，其减少蛋白尿的机制在于调节免疫、抗炎症、抑制系膜细胞及基质增生、改善肾小球基底膜电荷屏障、保护足细胞，作用机制多靶点、多部位[11-12]。本组资料显示，在降压、调脂、利尿等基础治疗上，采用益肾清利法能够较好地控制蛋白尿，治疗3个月开始UTP明显减少，9个月达到最佳疗效，总有效率达89.9%。UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片UTP下降程度更明显，而蛋白尿的缓解对肾功能不全代偿期患者的肾功能有改善作用且较为稳定。

研究观察发现，不同肾脏病理的疗效有差异，IgAN、MN、FSGS的总有效率分别为88.6%、64.3%、72.7%，IgAN治疗后UTP下降较为显著。从中医角度认识，肾炎蛋白尿由“湿热伤肾”所致，与“湿热”病理密切相关，益肾清利方中清热利湿药物大多有减少蛋白尿的作用，而雷公藤作为一种免疫抑制剂具有清热利湿功效，可显著提高降低蛋白尿的疗效。从病理角度认识，IgAN病理改变主要以系膜增殖性病变为主，发病机制多与免疫炎症反应相关，易受感染因素影响，切中“湿热伤肾”之病机；FSGS病理特点以肾小球局灶节段硬化性病变为主，大多伴有肾小管间质病变，除免疫炎症因素外，血液高凝、脂质代谢障碍、肾脏局部血流动力学障碍等加重病情进展；MN以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚为特征，易伴发肾功能不全、血栓栓塞等并发症，大多对激素和免疫抑制剂疗效欠佳，故益肾清利法对免疫炎症相关的系膜增殖性病变效果较好，对伴有硬化、肾小管间质病变、临床并发症多的病理类型疗效欠佳。

病例中UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片，根据UTP程度选择不同剂量，临床体会到雷公藤多苷片与中药配合应用有疗效协同作用，并能减少雷公藤用量，从而降低临床使用雷公藤的不良反应。由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)有调节肾脏血流动力学等作用，已成为目前西医临床常用的降蛋白尿药物。但观察发现，有大部分血压正常的患者不能耐受该药物对血压的影响。本组病例仅有24.7%的患者使用厄贝沙坦作为基础治疗，部分患者加用其他类降血压药，这也提示控制血压达标是临床取得疗效的前提条件。

综上，在基础治疗上采用益肾清利法治疗有较好地控制CGN蛋白尿的作用，加用雷公藤多苷片可提高疗效，控制蛋白尿，有助于稳定肾功能。由于本研究为单中心回顾性研究，病例有限，观察时间偏短，仍有未涉及的肾脏病理类型，尚有待进一步的研究观察。

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