盐补骨脂致药物性肝损伤1例并文献复习

王月清，何登明

［作者单位］271000山东泰安，解放军88医院全军肝病诊疗中心（王月清，何登明）

药品不良反应是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI） 是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致肝衰竭［1］。受传统观念及虚假宣传的影响，传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）常被认为无不良反应，实际上，TCM-NM-HP-DS作为DILI的病因在全世界越来越受到重视［1］。我国报道相关肝损害药物涉及TCM者高达23%，位居所有病因的首位。补骨脂为常用TCM，现将1例盐补骨脂致DILI病例报告如下，并进行相应的文献复习。

1 病例资料

患者，女，61岁。因 “肝功能异常20余天”于2017-10-16入院。于2017-07-19因肺癌术后开始服用中药调理身体，方剂如下：第一剂［清半夏10 g、陈皮 15 g、烫枳实 10 g、竹茹 10 g、茯苓（单）35 g、炙甘草 10 g、牡蛎 45 g（先）、醋鳖甲 30 g（先）1 袋、三七粉（冲）3 g、桔梗 15 g、浙贝母 20 g、土茯苓 25 g、黄芩25 g、蜜桑白皮 20 g、鱼腥草30 g、白花蛇舌草35 g、半支莲 15 g、连翘 25 g、金银花 15 g、夏枯草15 g、桑臣（单）20 g、平盖灵芝（单）10 g、瓜蒌 10 g、薤白 10 g，水煎服，2 次/d，1 剂/d］；第二剂［郁金20 g、醋延胡索 25 g、姜厚朴 15 g、炒苏子 15 g、醋香附 15 g、北沙参 15 g、炒苍术 45 g、生黄芪 40 g、党参30 g、酒女贞子 25 g、黄云芝（单）10 g、东方云芝（单）10 g、生薏苡仁 30 g、柴胡 10 g、当归 10 g、炒白芍20 g、炒白术 45 g、马勃 10 g（单）1 袋、生山药 35 g、枸杞子 20 g、蒲公英 20 g，水煎服，2 次/d，1 剂/d］。上述方剂服用1个月，服药前、服药后查肝功能正常。于2017-08-19调整方剂，去掉第二剂中的醋延胡索，加入盐补骨脂 15 g，其余均未进行调整。2017-09-22查肝功：总胆红素19 μmol/L、谷丙转氨酶135 U/L、谷草转氨酶86 U/L、谷氨酰转肽酶30 U/L、碱性磷酸酶122 U/L。因无乏力、纳差、恶心、腹胀等不适，故院外未治疗。2017-10-15再次复查肝功：总胆红素 20 μmol/L、谷丙转氨酶 541 U/L、谷草转氨酶236 U/L、谷氨酰转肽酶 352 U/L、碱性磷酸酶131 U/L。遂来笔者所在医院就诊。无明显乏力、纳差、厌食等不适，无腹痛、黄疸、皮肤瘙痒、体重减轻等。无病毒性肝炎、其他慢性肝病史。无食物及药物过敏史。入院查体：皮肤及巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，肝脾未触及。入院后查乙肝五项、丙肝抗体、甲肝抗体、戊肝抗体、抗HIV、巨细胞病毒抗体、EB病毒抗体、自身免疫性肝病抗体、铜蓝蛋白均无异常，肾功能正常，INR 0.95；肝、胆、脾超声未见异常。考虑药物性肝损伤。立即停用煎服中药，给予注射用硫普罗宁0.2 g，静脉滴注1次/d；多烯磷脂酰胆碱注射液15 ml，静脉滴注1次/d；五酯滴丸1150 mg，口服等保肝、降酶治疗3次/d。治疗9 d后复查肝功：总胆红素15 μmol/L、谷丙转氨酶158 U/L、谷草转氨酶89 U/L、谷氨酰转肽酶286 U/L、碱性磷酸酶114 U/L；治疗15 d复查肝功：总胆红素12 μmol/L、谷丙转氨酶 77 U/L、谷草转氨酶 62 U/L、谷氨酰转肽酶222 U/L、碱性磷酸酶105 U/L。最后诊断：药物性肝损伤，肝细胞损伤型（谷丙转氨酶10.8 ULN，R=10），急性，Roussel Uclaf因果关系评价法（RUCAM）10分（极可能，盐补骨脂），严重程度1级。

2 讨论

我国资料显示，急性DILI约占急性肝损伤住院比例的 20%，且有逐年升高趋势［1］；TCM-NMHP-DS在我国应用较为普遍，某种程度上甚至可称为随意，DILI的人群实际发病率并不明确。随着健康体检的广泛推行和医务人员认识的提高，预计会有更多的TCM-NM-HP-DS所致肝损害病例报道。

补骨脂为豆科植物补骨脂 （Psoralea corylifolia L.）的干燥成熟果实，味辛、微苦、性温、归肾、脾经，具有温肾助阳、纳气、止泻的功效。盐补骨脂是补骨脂用盐水拌匀，微润，置锅内用文火炒至微鼓起而制得，含香豆素类、黄酮类、单萜酚类、苯丙呋喃类，具有抗肿瘤、雌激素样作用和抗氧化、抗菌、保肝、抗抑郁作用等［2，3］，多与其他中药成分共用治疗肝肾不足、脉络痹阻、血瘀气滞所致的腰肌劳损、骨性关节炎等。

近年，补骨脂引起的肝损伤逐渐引起了重视。邓平香等［4］在2005年就观察了口服不同剂量的单味补骨脂水提液及补骨脂复方水提液对实验大鼠肝脏的影响，结果显示，12周后灌服高剂量补骨脂水提液组大鼠组织学观察可见部分区域的肝细胞出现混浊肿胀和脂肪变性，个别区域可见部分肝细胞坏死。周昆等［5］研究报道，无论补骨脂生药粉还是水提物，均可造成大鼠肝脏增大、肝脏系数显著升高，有20%的大鼠可出现中度弥漫性脂肪变性。张玥等［6］报道，除肝损伤外，补骨脂水煎液中补骨脂素和异补骨脂素对肾和肺亦有较强的靶向选择性［7］。张玉顺等［8］报道了其对小鼠的肾毒性；Takizawa等［9］报道了其对大鼠的生殖毒性；赵子婧等［10］发现单次经口给予高剂量补骨脂可引起大鼠肾损伤，但未见明显肝毒性。

含有补骨脂的复方制剂引起肝损害的临床报道病例中，涉及的复方制剂有壮骨关节丸、仙灵骨葆胶囊、骨康胶囊、荷丹片、补肺活血胶囊等［11］。其中，壮骨关节丸经中补骨脂对肝功能也有轻微影响［11］；仙灵骨葆胶囊所致肝损害可能与其制剂中的淫羊藿和补骨脂均有关［12］。

该例肝损害发生在原方基础上加用了盐补骨脂后，无其他相关因素，RUCAM因果关系评分为极可能，肝细胞损伤型的临床类型符合动物模型补骨脂基础实验研究［4-6］，损伤程度不重，停药后恢复快。此外，补骨脂所致肝损伤以女性为多见［12］，该例患者亦为女性。

保肝药物对于DILI大多具有良好的作用，肝细胞型DILI宜使用促进细胞再生及保护细胞膜作用的药物，如还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂等。本例患者为肝细胞损伤型DILI，但在治疗中未选择甘草酸制剂。赵子婧等［10］研究发现补骨脂与甘草配伍使补骨脂酚在大鼠体内的毒代动力学发生了改变，增加了补骨脂酚在大鼠体内的吸收，抑制了补骨脂酚的代谢，从而增大了补骨脂酚在大鼠体内的暴露量。因此，对于疑似补骨脂引起的肝损伤，可适当选择非甘草酸类的保肝药物。

总之，临床应用含补骨脂药物成分的中成药或方剂治疗时，应密切关注肝功能变化情况，建议至少两周检查一次肝功能，出现肝功能异常者及时停药，适当选择保肝药物治疗。