膦甲酸钠联合复方甘草酸苷注射液静脉滴注治疗中、重度带状疱疹疗效观察

李志瑜，陶玥，包军

（南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏南京210008）

带状疱疹是由水痘带状疱疹病毒（VZV）引起的急性疱疹性皮肤病，多发生于中老年和免疫功能降低的患者，不及时治疗可导致病程延长，部分患者出现严重后遗神经痛。于2014年1月—2016年7月采用膦甲酸钠联合复方甘草酸苷注射液静脉滴注治疗中、重度带状疱疹取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料入选210例，均来自我院皮肤科门诊就诊患者。所有患者均符合带状疱疹诊断标准；病程不超过5 d；1周内未进行过任何带状疱疹相关治疗，无治疗禁忌症及未使用糖皮质激素等免疫抑制。病情严重程度根据症状（如红斑、水疱、血疱、糜烂、渗出、溃疡、坏死、淋巴结肿大、疼痛、烧灼、瘙痒程度等）按无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重（3分）共4个标准进行评分。总分＞12分为重度，6～12分为中度，＜6分为轻度。所有患者评分总分均＞6分。将患者随机分为A、B、C3组，每组70例。。

最终完成治疗和随访的者182例。其中男85例，女97例，年龄26～81岁，病程1～5 d，皮损分布于头、面、胸、背、腰、腹、颈、肩、上肢、下肢、臀部及外生殖器等部位，病情严重程度评分为6～14分。其中A疗组63例、B组58例、C组61例。3组患者性别、年龄、病程、病情严重程度及皮损分布等差异无统计学意义，有可比性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法治疗组采用膦甲酸钠注射液（商品名：可耐，江苏正大天晴药业股份有限公司）3 g及复方甘草酸苷注射液（商品名：美能，日本米诺发源制药株式会社）80 mL静脉滴注，1次/d，连续7 d，B组静脉滴注膦甲酸钠注射液，方法同治疗组。C组静脉滴注更昔洛韦（湖北科益药业股份有限公司）0.25 g，1次/d，连续7 d。3组均肌肉注射维生素B1和维生素B12营养神经，外用喷昔罗韦乳膏。3组患者均于治疗前后查血、尿常规及肝肾功能。治疗期间因严重不良反应终止治疗的不纳入疗效观察，但纳入安全性评价。

1.3 疗效观察方法治疗开始后7 d内，每天观察记录病情变化情况，记录病情评分。7 d后每周观察1次病情变化情况，连续3次。观察项目包括：止疱时间（d）：水疱停止增多的时间；结痂时间（d）：水疱开始干涸结痂的时间；止痛时间即神经痛缓解时间（d）：疼痛减轻30%所需的时间；后遗神经痛发生率（%）：1个月后疼痛仍然存在。

1.4 疗效判定标准痊愈：皮损完全或基本消退，疼痛消失，疗效指数≥90%；显效：皮损大部分消退，疼痛明显减轻，疗效指数≥60%；好转：皮损部分消退，疼痛有一定程度的减轻，疗效指数≥30%；无效：皮损消退和疼痛减轻不明显，或有轻度改善，疗效指数＜30%。疗效指数=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。有效率=（治愈例数+显效例数）/本组病例总数×100%。有效率以痊愈率加显效率计算。

1.5 统计学方法采用SPSS19.0软件包进行统计分析，计量资料采用两个样本的t检验，计数资料采用Fisher χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

2.1.1 3组患者止疱时间、结痂时间、止痛时间比较，经t检验，A组均短于B组及C组，差异有统计学意义；B组短于C组，差异有统计学意义，见表1。

表1 治疗组和对照组止疱、结痂、脱痂及止痛时间比较（±s，d）

表1 治疗组和对照组止疱、结痂、脱痂及止痛时间比较（±s，d）

组别n止疱结痂止痛A 63 1.95±0.68 3.08±0.77 2.73±0.85 B 58 2.88±0.73 4.40±0.92 3.40±0.92 C 61 3.64±0.95 5.42±0.99 5.11±1.22 t（A-B）-7.233-8.591-4.158 t（A-C）-11.391-14.765-12.638 t（B-C）-4.885-5.877-8.624 P 0.000 0.000 0.000

2.1.2 治疗后第8天3组有效率比较第8天A组痊愈率及有效率均高于B及C组，差异有统计学意义（χ2痊愈率A-B=5.609，χ2有效率A-B=5.567，均P＜0.05；χ2痊愈率A-C=26.407，χ2有效率A-C=14.566，均P＜0.01）；B组痊愈率及有效率均高于C组，差异有显著统计学意义（χ2痊愈率B-C=8.161，P＜0.01，χ2有效率B-C=4.811，P＜0.05）。见表2。

表2 治疗后第8天2组疗效比较例

2.1.3 3组后遗神经痛发生率比较A组低于B组及C组，B组低于C组，差异有统计学意义（χ2A-B=5.373，P＜0.05；χ2A-C=17.251，P＜0.05；χ2B-C=4.610，P＜0.05）。见表3。

表3 2组后遗神经痛发生率比较例

2.2 不良反应及剔除病例完成治疗的182例患者均无严重不良反应。A组13例（20.63%）患者出现不良反应，其中8例双下肢肿胀，口服安体舒通20 mg，1次/d，肿胀消退，3例头痛、头晕，2例腰背酸痛；B组7例（12.07%）出现不良反应，4例头痛、头晕，2例腰部不适，1例输液侧肢体麻木。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。C组8例出现不良反应，其中2例头痛、4例诉腰部酸痛，2例恶心、呕吐。所有不良反应均不影响继续治疗，并于治疗过程中或结束后消失。所有患者在治疗前后血、尿常规及肝、肾功能及电解质检查均未见明显异常。

A组共7例患者被剔除，其中2例患者于治疗中自行于外院加用中草药外敷治疗，2例患者因自觉疼痛难忍于治疗过程中加用了止痛药物治疗，3例患者未按规定回访及记录病情变化；B组12例患者被剔除，其中4例因疼痛加用止痛药物口服，4例加用止痛药物口服同时加用复方甘草酸苷注射液静脉滴注，2例患者因治疗过程中自行于中草医院加用中草药外敷于治疗而被剔除，2例患者未按要求回访及记录病情变化；C组9例患者被剔除，其中3例加用止痛药，2例于外院进行梅花针治疗，2例加用复方甘草酸苷注射液，2例失访。

3 讨论

带状疱疹多发于中老年及免疫功能低下患者发病率较高，且皮损广泛、疼痛剧烈者多见。若治疗不当易继发细菌感染甚至愈后留下疤痕或后遗神经痛。目前抗病毒药物一般使用核昔类抗病毒药物，此类抗病毒药物在快速控制症状及减轻神经痛等方面疗效不太满意。核昔类抗病毒药物需要通过磷酸化激酶（Thymidine kinase，TK）的作用，产生磷酸化产物才能发挥抑制病毒的作用，TK产生变异或缺失是耐药发生的重要原因[1]。更昔洛韦是核苷类广谱抗DNA抗病毒药物，可选择性的抑制疱疹病毒的复制，能减少或避免病毒在神经节内的潜伏，1～2次/d静脉滴注，使用相对方便。膦甲酸钠是一种非核苷类抗病毒药物，化学名称为膦甲酸三钠盐六水合物。在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型以及水痘-带状疱疹病毒等病毒的复制。膦甲酸钠不需要磷酸化即能发挥抗病毒作用，直接针对病毒DNA聚合酶以及逆转录酶，其在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制，故对阿昔洛韦耐药的病毒感染也有效[2]。对核苷类抗病毒药物耐药,应推荐使用膦甲酸钠。同时膦甲酸钠具有一定的免疫调节作用，对免疫功能底下的患者也有明显的治疗作用[3-4]，有学者比较干扰素及膦甲酸钠治疗伴HIV感染的带状疱疹患者，发现膦甲酸钠组患者疗效更佳[5]。

在急性带状疱疹期间，感觉神经大面积损伤,部分患者在神经愈合过程中出现一系列暂时或永久性病理改变，出现与损伤前不一样的外周和中枢神经结构和功能，在疱疹和神经愈合后,疼痛依然存在，即为顽固的带状疱疹后遗神经痛（Post-herpetic neuralgia，PHN）。有建议带状疱疹急性期尽早使用糖皮质激素缓解神经后根及神经节处的炎症，以减少神经纤维病理性愈合发生，但在预防疱疹后遗神经痛的作用并不肯定。同时糖皮质激素有造成病毒扩散的可能，中重度带状疱疹患者多为高龄及免疫功能相对低下者，部分患者合并有糖皮质激素使禁忌症。故预防和治疗PHN时既要考虑供选药物的疗效，也要避免其不良反应[6]。

注射用复方甘草酸苷的主要成分是β-甘草酸苷、甘氨酸和盐酸半胱氨酸等，其中甘草酸苷是其主要成分，其化学结构类似于皮质类固醇，具有非特异性抗炎、抗病毒、抗过敏、免疫调节的糖皮质激素样作用[7-8]，可抑制水痘-带状疱疹病毒的生长及繁殖，还可以抑制病毒从感染性细胞向未感染细胞的扩散，保护细胞膜，减轻脊神经节的炎症后纤维化，复方甘草酸苷还通过活化调节T淋巴细胞、诱导γ-干扰素产生、调节胸腺外T淋巴细胞分化增殖作用而提高机体的抗病毒能力，具有免疫调节、促进神经功能修复而达到止痛和预防后遗神经痛发生的作用。

本试验结果显示，膦甲酸钠联合复方甘草酸苷注射液治疗组在止疱、结痂、脱痂时及疼痛缓解等时间上均较单用膦甲酸钠组和单用更昔洛韦组明显缩短，差异有统计学意义。治疗7 d后A组痊愈率和有效率均较B、C组高。14 d后复诊，3组患者皮损痊愈率均达到100%，该结果跟带状疱疹病程自限性有关。关于PHN发生率，A组明显较B、C组低，B组又低于C组，差异有统计学意义。笔者认为，复方甘草酸苷注射液通过抗炎、抗病毒、抑制毛细血管通透性等作用,减轻神经节及神经纤维的炎症损伤,并通过免疫调节作用,促进神经功能的修复；膦甲酸钠通过快速抑制充血、水肿、神经节及相应神经纤维坏死，亦能防止疼痛，并可防止结缔组织形成。二者协同作用起到了减少PHN发生率及减轻疼痛程度。

复方甘草酸苷抗炎、抗病毒和免疫调节作用既减轻了神经节和神经纤维的损伤，又避免了糖皮质激素可能带来的不良反应，膦甲酸钠通过多环节抑制病毒复制起到协同作用。膦甲酸钠联合复方甘草酸苷注射液治疗带状疱疹疗效更显著，患者疼痛缓解迅速，皮疹消退快，病程明显缩短，后遗神经痛发生率明显较单独使用膦甲酸钠组及更昔洛韦组低。联合治疗组最常见的不良感应是双下肢肿胀，跟复方甘草酸苷注射液的类醛固酮作用导致水钠潴留有关，使用安体舒通后水肿减轻至消退，3组不良反应均较低，且不影响治疗，治疗结束后不良反应均可自行消失。膦甲酸钠半衰期长，只需静脉滴注1～2次/d，本组病例结果提示，复方甘草酸苷注射液联合膦甲酸钠治疗带状疱疹，1次/d，有效、安全且方便，值得临床推广应用，膦甲酸钠和复方甘草酸苷注射液均具有抗病毒和调节免疫的双重作用，二者联合应用尤其是适用于皮损较重，免疫功能低下的患者。

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