SGLT2抑制剂引起非高血糖性酮症酸中毒

刘 敏，苏 娜，徐 珽*

0 引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂是一种新型的口服降糖药物，临床上用于糖尿病患者的治疗，在减轻体重和降低低血糖的发生率方面有较好的效果。欧盟和美国批准上市的SGLT2抑制剂包括坎格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)及恩格列净(Empagliflozin)；日本批准上市的SGLT2抑制剂包括坎格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)及托格列净(Tofogliflozin)；而达格列净于2017年3月在我国上市，由此成为我国首个获批上市的SGLT2抑制剂。有报道，糖尿病患者使用SGLT2抑制剂会有酮症酸中毒的风险，其中非高血糖性酮症酸中毒(Euglycemic diabetes ketoacidosis，euDKA)引起了专家们的广泛关注，发生euDKA的患者血糖并不显著升高，只是轻微升高或者是低于预期的血糖水平[1]。2015年5月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)对酮症酸中毒发出了警告[1]，同年12月，FDA再次发布了针对酮症酸中毒的警告，其中均有部分患者表现为euDKA[2]，而国内尚无euDKA相关的病例报道。因此，本文主要对SGLT2抑制剂引发euDKA的相关报道进行综述，探索SGLT2抑制剂与euDKA的联系，为以后这类药物在临床上的安全应用提供依据。

1 SGLT2抑制剂作用机制

SGLT2抑制剂是一类肾靶向药物，主要作用于肾脏近端小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2，抑制SGLT2可以阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，使尿液中葡萄糖的排泄增加，从而达到降低血糖水平的目的[3-4]。SGLT2是一种低亲和力、高负载的葡萄糖转运蛋白，负责约90%的葡萄糖在肾脏的重吸收。在正常生理条件下，位于肾小管底部的Na+/K+-ATP酶泵利用三磷酸腺苷(ATP)将3个钠离子泵到血液中，同时将2个钾离子泵进胞内，这种机制降低了细胞内的钠含量，驱使SGLT2泵逆浓度梯度将钠和葡萄糖以1∶1的化学剂量比从管腔转运到胞内，随后易化扩散葡萄糖运载体2(GLUT2)将重吸收的葡萄糖从胞内扩散到管周毛细血管，从而使血浆葡萄糖水平增加。SGLT2抑制剂与SGLT2结合后会阻止其发挥重吸收葡萄糖的作用，结果使更多的葡萄糖随尿液排出体外。SGLT2负责约90%的葡萄糖重吸收，SGLT2抑制剂可以使葡萄糖的重吸收减少约30%～50%[5]。

2 SGLT2抑制剂与euDKA

酮症酸中毒(DKA)是由相对或绝对胰岛素缺乏所致，患有DKA的个体可能具有口渴，多尿，恶心，呕吐，腹痛，意识混乱，呼吸困难，发烧，以及呼吸中有水果味(丙酮)等症状[6]。美国糖尿病协会将euDKA定义为血糖值<250 mg/dL(或<14 mmol/L)[7-8]，由于SGLT2抑制剂降低了肾糖阈，所以在使用SGLT2抑制剂期间，血糖轻度升高或低于预期值、尿酮阳性和/或低碳酸氢盐都应该怀疑euDKA[8]。

Hayami等[9]首次报道了由SGLT2抑制剂引起的euDKA。FDA不良事件数据库中的数据显示，2013年3月至2014年6月因使用SGLT2抑制剂出现酮症酸中毒而需要住院的患者有20例，其中大多数为2型糖尿病患者，少数为可能需要同时给予胰岛素治疗的1型糖尿病患者。大多数病例表现为伴有血酮或尿酮升高的高阴离子间隙代谢性酸中毒，FDA指出其潜在诱发因素包括并发疾病、食物和液体摄入量减少、胰岛素剂量减少以及有饮酒史等[1]。FDA于2015年12月4日公布的数据显示,2013年3月至2015年5月有73例糖尿病患者因服用SGLT2抑制剂而发生酮症酸中毒，其中40例血糖为90～1 366 mg/dL(中位数211 mg/dL)，另外2例为轻度高血糖或正常血糖[2]。2016年2月26日，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)发布的风险评估也表明，SGLT2抑制剂会导致非高血糖性酮症酸中毒[10]。

3 SGLT2抑制剂与1型糖尿病(T1DM)

研究表明,SGLT2抑制剂用于1型糖尿病患者比2型糖尿病患者更易发生euDKA，常发生于年轻的1型糖尿病患者，其中2/3为女性患者，可能与碳水化合物的可用性降低以及胰岛素用量减少有关[11]。Peters等[12]报道了9例患者使用坎格列净治疗后出现euDKA，其中7例是1型糖尿病患者，大部分患者都出现了恶心的症状，且大多有手术经历。Hilaire等[13]报道了1例1型糖尿病患者在盲法情况下使用坎格列净后发生了euDKA，该患者43岁，男，主诉全身乏力、恶心、呕吐。入院后首次测得血糖139 mg/dL，血清碳酸氢盐14 mEq/L，尿酮>80 mg/dL，血pH值7.15，对该患者进行胰岛素滴注及补液等治疗，酸血症被迅速纠正。Bader等[14]报道，1例患有1型糖尿病的27岁白人女性患者在使用坎格列净后出现了euDKA。该患者有甲减病史，从18岁开始使用胰岛素泵，更改治疗方案后停用，发生euDKA时有恶心、呼吸困难、肌肉酸痛、视觉模糊等症状，血糖132 mg/dL，持续静注5%葡萄糖及胰岛素后阴离子间隙仍然升高，其诱发因素可能为高脂饮食及饮酒，应用10%葡萄糖及胰岛素后阴离子间隙恢复正常，停用坎格列净后再未发生euDKA。Gelaye等[15]报道，1例患有1型糖尿病的54岁中东男性，在就诊时出现了胸部不适、轻度腹痛、全身疲劳、意识模糊等症状，就诊前曾接受腹腔镜阑尾切除术。该患者的治疗方案为坎格列净300 mg/d联合睡前甘精胰岛素60 U，坎格列净的用药史为3年。实验室检查示血糖142 mg/dL，血pH值为7.058，血清碳酸氢盐9 mEq/L，β-羟丁酸水平为12.4 mmol/L。在给予强化胰岛素和葡萄糖治疗后该患者的阴离子间隙恢复正常。

4 SGLT2抑制剂与2型糖尿病(T2DM)

4.1 坎格列净 Peter等[12]报道了2例服用坎格列净后出现euDKA的2型糖尿病患者。其中1例为58岁的男性患者，行选择性乙状结肠切除术，坎格列净的用量为300 mg/d，出院5 d后因严重腹痛、呕吐、过度通气和口服摄入困难而重新住院。血糖150 mg/dL，静注胰岛素及补液治疗后症状缓解。第2例为选择性双侧颈部椎间孔切开术后的老年超重女性，坎格列净的用量为300 mg/d，术后出现了恶心、呕吐，血糖169 mg/dL，阴离子间隙为16 mEq/L，静脉注射胰岛素及滴注葡萄糖后代谢恢复。Li等[16]报道了2例行Roux-en-Y旁路手术的2型糖尿病合并肥胖的女性患者，患者术前均使用了大剂量胰岛素，而术后胰岛素的用量明显下降，在服用坎格列净后均出现了恶心、呕吐、阴离子间隙升高、血钾正常、低碳酸氢盐，血糖值未明显增高，减肥饮食与胰岛素需求降低共同增加了euDKA的风险，这2例患者均接受了补液治疗，必要时加用胰岛素和葡萄糖后症状缓解。Andrews等[17]报道，1例57岁的2型糖尿病女性患者在使用坎格列净/二甲双胍150 mg/1 000 mg bid时出现了euDKA。该患者入院2周前接受了胫骨重建手术，2 d前精神状态呈现进行性改变，实验室检查示血pH值7.08，血糖168 mg/dL，尿酮80 mg/dL，以0.1 U/(kg·h)滴注胰岛素和5%葡萄糖氯化钠，36 h内患者的阴离子间隙和碳酸氢盐水平恢复正常。Clement等[18]报道了1例因呼吸急促伴恶心呕吐而就诊的42岁2型糖尿病女性患者。该患者同时伴高血压、肥胖及甲减等，入院前2个月服用坎格列净100 mg/d，入院前6 d追加为150 mg/d，同时胰岛素的剂量由90 U/d减少为50 U/d，体重从89 kg减至80 kg。发生euDKA时实验室检查示毛细血管血糖15.2 mmol/L，血pH值为7.07，阴离子间隙为30 mmol/L，碳酸氢盐水平<3 mmol/L，在进行静注胰岛素和补液后血pH值6.9，加用碳酸氢盐并持续给予胰岛素及补液。该患者停用坎格列净后沿用原治疗方案，即每日多次胰岛素注射合用二甲双胍，但血糖控制效果差且体重增加。

4.2 达格列净 Shinton等[19]报道了2例2型糖尿病患者使用达格列净后出现euDKA。其中1例为71岁的女性患者，于8周前使用达格列净替代西他列汀控制血糖，发生euDKA前有3 d的呕吐史，血pH值7.28，尿酮阳性(+++)，血糖12.7 mmol/L。另1例为66岁的男性患者，使用二甲双胍和格列齐特控制血糖，近期加用达格列净，在胆囊切除术后出现了euDKA，实验室检查示血pH值7.31，血糖11.5 mmol/L，毛细管酮6.0 mmol/L。2例患者在发生euDKA后均停止使用达格列净，输注胰岛素后酸中毒消失，可能与其处在禁食期有关。Kim等[20]报道了1例57岁的2型糖尿病女性患者，使用达格列净后发生euDKA。该患者有糖尿病家族史，糖尿病病史为3年，入院前28 d开始使用达格列净10 mg/d，其他合用药物为格列美脲、二甲双胍和西他列汀。患者服用达格列净后出现上腹痛，饮食摄入减少，入院前2 d有恶心和呕吐的症状。该患者体重指数较低(<18 kg/m2)，可能提示其处于胰岛素相对缺乏的状态，在使用达格列净后酮体水平和空腹血清胰高血糖素水平均升高，停用后降低。Luo等[21]报道了1例34岁的2型糖尿病女性患者，在使用达格列净 10 mg/d 3个月后，因恶心、呕吐及腹痛入院，有脱水症状，最后被确诊为euDKA。实验室检查示高阴离子间隙代谢性酸中毒，动脉血pH值7.18，血清碳酸氢盐11 mmol/L，阴离子间隙25 mmol/L，血糖197 mg/dL，β-羟丁酸3.1(<0.3 mmol/L)，对其进行禁食、补液处理及胰岛素静滴后阴离子间隙恢复正常。

4.3 恩格列净 Roach等[22]首次报道了使用恩格列净后发生euDKA的病例，1例有15年2型糖尿病史的64岁女性患者，在加用恩格列净10 mg/d治疗5 d后因呼吸短促入院。该患者已有10年胰岛素的治疗史，在服用恩格列净的24 h内，出现了虚弱、关节疼痛和轻度混乱等症状，经过4 d的治疗后开始出现呼吸困难。实验室初始检查示,阴离子间隙21 mEq/L，血糖值161 mg/dL，在接下来的4～6 h，阴离子间隙增加至24 mEq/L，并且发生恶心和呕吐。怀疑有euDKA的风险，测量血酮发现，β-羟基丁酸盐水平为8.22 mmol/L，动脉血pH值为7.07，对其进行静注胰岛素、葡萄糖以及补液治疗，24～36 h内euDKA症状消失。Candelario等[23]报道了1例61岁的伴高血压2型糖尿病女性患者，该患者使用恩格列净控制血糖，因右上腹紧张度增高，腹痛、恶心、呕吐等症状入院，被诊断为急性钙化胆囊炎，行腹腔镜胆囊切除术，术后第2天出现了euDKA，术前禁食加重了euDKA的程度。实验室检查示血清碳酸氢盐水平为7 mmol/L，阴离子间隙为18 mmol/L，pH值为7.19，血清β-羟基丁酸盐升高，静注葡萄糖及静滴胰岛素后48 h内患者的酸碱状态得到明显改善。Farjo等[24]报道了1例有10年病史的57岁2型糖尿病患者，该患者过去4个月一直低碳水化合物饮食，在单独使用恩格列净189 d后，因恶心、呼吸急促入院，静脉血气示呼吸性碱中毒，pH值为7.54。初始实验室检查示碳酸氢盐13 mmol/L，阴离子间隙26 mmol/L，血糖120 mg/dL，β-羟基丁酸盐升高至8.1 mmol/L。结果表明，恩格列净诱导的euDKA呈现与呼吸性碱中毒症矛盾的情况，对其进行静注胰岛素、葡萄糖以及补液等治疗后，阴离子间隙在4～6 h内正常化。Rashid等[25]报道了1例42岁的男性2型糖尿病患者，使用恩格列净后发生euDKA。该患者糖尿病病史7年，在加用恩格列净25 mg/d4 d内出现恶心、呕吐、上腹部疼痛及不适等症状。实验室检查示随机血糖202 mg/dL，动脉血气pH值7.15，尿酮(++)，阴离子间隙24.9 mEq/L。该患者在停用恩格列净、持续滴注胰岛素及水化治疗后酸中毒好转，之后使用甘精胰岛素加门冬胰岛素的基础推注方案。

5 SGLT2抑制剂与特殊类型的糖尿病

Hine等[26]报道，1例34岁男性患者和1例36岁女性患者在使用达格列净治疗糖尿病后均发生euDKA。两者均符合胰源性糖尿病的诊断标准：自身抗体阴性，低胰岛素，低C肽浓度以及胰腺成像异常。男性患者因腹痛和呕吐而入院，具有严重的代谢性酸中毒，pH值6.95，血清碳酸氢盐5.7 mmol/L，尿酮7.8 mmol/L，血糖10.4 mmol/L。患者有胰腺炎病史，随后出现胰腺萎缩。女性患者伴有多囊卵巢综合征，行远端胰腺切除术用于治疗黏液性囊腺瘤，术后继续使用达格列净进行降糖治疗，24 h内发展为代谢性酸中毒，pH值7.34，血清碳酸氢盐19.9 mmol/L，尿酮15.6 mmol/L，血糖5.9 mmol/L。这2例患者的代谢紊乱均通过停止使用达格列净并开始胰岛素皮下注射来缓解。

Ohri等[27]报道，1例35岁有妊娠期糖尿病病史的女性患者服用坎格列净后发生euDKA。该患者有14个月坎格列净300 mg/d的治疗史，因弥漫性和狭窄性腹痛3 d，并伴有恶心、呕吐和非血性腹泻等症状入院，入院时血糖231 mg/dL，阴离子间隙24 mEq/dL，血清碳酸氢盐5 mEq/dL，血pH值7.019，血酮+++。该患者在滴注胰岛素和5% 葡萄糖氯化钠后阴离子间隙正常化，之后转变为基础胰岛素治疗方案。随访中的进一步测试显示该患者胰岛细胞抗体呈阳性且伴有低C肽水平(<0.10 ng/mL，0.8～3.85 ng/mL)，提示其可能为成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者。

6 诊断和预后

2016年2月26日，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)发布的建议旨在尽量减少使用SGLT2抑制剂治疗后患者发生酮症酸中毒风险。SGLT2抑制剂用于糖尿病患者的治疗过程中已有多例DKA报道，其中许多病例是不典型的，患者并没有预期的高血糖水平，euDKA表现可延迟诊断和治疗。euDKA的临床表现包括体重减轻，恶心或呕吐，胃痛，过度口渴，深快呼吸，意识混乱，异常困倦或疲劳，呼吸有甜味，在口中有甜味或金属味，或尿液和汗液中有不同的味道。因此，如果患者出现这些症状，应立即就诊，若怀疑或确诊为euDKA，应立即停止使用SGLT2抑制剂。对于具有DKA的危险因素患者，医务人员应该告知患者使用SGLT2抑制剂后可能导致euDKA。DKA的危险因素包括胰岛素分泌功能降低，由于疾病、手术或酒精滥用导致患者胰岛素使用剂量突然下降或胰岛素需求增加，以及某些饮食限制或导致严重脱水的病症等。此外，EMA建议临床正在接受大手术或因严重疾病住院的患者停止使用SGLT2抑制剂[10]。

此外，建议使用SGLT2抑制剂治疗的患者在出现不适时监测尿酮和血酮。当出现恶心和/或呕吐等症状或检测到尿酮和/或血酮升高时，建议患者暂停使用SGLT2抑制剂，快速补充大量液体、碳水化合物和胰岛素以缓解euDKA，直到酮症消退[11]。老年患者一般可以耐受SGLT2抑制剂，但肾功能不全、具有实质性B细胞衰竭或DKA病史的老年患者在使用SGLT2抑制剂时应谨慎[28]。

7 小结

使用SGLT2抑制剂治疗的2型糖尿病患者中，当碳水化合物氧化降低时，胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加，促进脂肪分解和脂质氧化。面对较低的底物(葡萄糖)浓度，糖原合成和乳酸释放减少，运输到肝脏的游离脂肪酸增多，酮体生成增加，空腹和餐后的β-羟丁酸升高。1型糖尿病患者在胰岛素缺乏以及碳水化合物的利用受到严重限制时，发生的轻度酮症将更易发展为euDKA，表现为血浆pH值和血清碳酸氢盐浓度降低，阴离子间隙增加[11]。

综上所述，SGLT2抑制剂治疗糖尿病引起的euDKA的案例报道仍较少，而报道的患者中，SGLT-2抑制剂引起euDKA的原因仍值得关注。临床中，当使用SGLT2抑制剂治疗糖尿病时，出现恶心、呕吐、乏力等症状或有代谢性酸中毒时，不管血糖水平高低，应立即检测患者尿酮和(或)血酮，排除是否有euDKA的风险。值得强调的是，在临床治疗中，由于euDKA的表现不典型，很容易被忽视。进一步了解SGLT2抑制剂的体内代谢机制及euDKA的发生机制将有助于其在临床上安全、适当、广泛的应用。

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