进展期胆囊癌治疗模式的研究进展

伊力夏提·艾则孜，晏冬

(新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐 830011)

胆囊癌(GBC)是胆道系统常见的恶性肿瘤，约占胆系肿瘤的2/3，起病隐匿，进展迅速，临床症状缺乏特异性，总体5年生存率仅为5%[1,2]。进展期胆囊癌指肿瘤侵及胆囊壁肌层以外或肝脏、胃肠、胰腺及网膜等邻近组织结构受累的患者，占胆囊恶性肿瘤的60%。手术仍是胆囊癌最有效的治疗方式，近年来不同手术方式的选择为进展期胆囊癌患者提供了希望[3]，手术后是否实行辅助性放化疗已成为研究的焦点之一。目前对进展期胆囊癌的治疗存在较多争论。现将进展期胆囊癌的治疗模式研究进展综述如下。

1　手术治疗

外科手术切除是目前胆囊癌公认的最佳治疗手段。进展期胆囊癌患者癌细胞已浸润至肌层、浆膜层，甚至侵及邻近脏器，胆囊切除术或腹腔镜胆囊切除术(LC术)无法满足R0切除的需要，治疗效果并不理想[4]。多项回顾性研究表明[5]，进展期胆囊癌根治切除组(R0组，即镜下切缘阴性)中位生存时间明显优于R1(镜下切缘阳性)和R2(肉眼切缘阳性)切除组。对进展期胆囊癌患者，积极手术治疗能有效改善患者的预后。

1.1Ⅱ期(T2N0M0)胆囊癌患者的手术方式选择及切除范围根据共识[6]，T2期病例虽然无癌细胞直接浸润肝实质，但依然存在胆囊床周围发生浸润甚至肝内多发转移的风险，因此采取切除肝S4b和S5在内的胆囊癌标准根治术。相关研究表明胆囊壁肌层与浆膜层之间是淋巴管主要分布区域，Ⅱ期胆囊癌患者淋巴结转移率接近50%，清扫淋巴结患者预后明显优于未行淋巴结清扫者，术中常规清扫肝十二指肠韧带淋巴结(12组、8组)，同时将术中胰头后上方(13a组)淋巴结活检结果作为是否需扩大清扫的衡量标准。

1.2Ⅲ期(T3NOM0)胆囊癌患者的手术方式选择及切除范围若胆囊床受侵<2 cm，切除范围同T2期患者，这种直接规则性切除Ⅳb及Ⅴ肝段与不规则楔形切除肝组织相比，可减少局部肝缺血坏死、肝断面出血及胆漏等风险，有利于提高手术安全性；对肝床浸润深度>2 cm、胆囊颈部病灶或合并第一站淋巴结阳性者(T3N1M0期)，在全面评估肝脏储备功能和残肝体积的前提下，可行右半肝切除或肝右三叶切除术。

淋巴结转移是胆囊癌的主要转移方式，研究表明[6]对于第一站，即肝十二指肠韧带淋巴结阳性者，建议术中常规行胰头后上方(13a组)淋巴结活检，如果活检结果未提示转移，则只需清扫肝十二指肠韧带(12组)和肝总动脉(8组)周围局部淋巴结；如证实为明确转移，则淋巴结扩大清扫范围覆盖肝十二指肠韧带(12组)、肝总动脉(8组)、胰头上方(13组)和腹腔动脉旁(9组)淋巴结。Tran等[7]研究发现，扩大淋巴结清扫术并不能明显延长肝十二指肠韧带淋巴结转移患者的生存时间，但可发现部分跳跃式转移的阳性淋巴结，因此他们主张扩大淋巴结清扫应成为胆囊癌根治术中的常规步骤，目的在于进行精确分期以便下一步治疗。然而在N2(9,13,14,16组淋巴结)阳性者淋巴结清扫方面争议颇多，部分学者认为N2期淋巴结阳性并不意味着绝对手术禁忌。Nishio等[8]研究结果显示，相较于已有远处脏器转移无法手术切除的患者，腹腔动脉旁淋巴结转移者在接受根治性手术后预后相对较好。但Niu等[9]认为第二站淋巴结转移是远处转移，扩大淋巴结清扫的并发症发生率和病死率明显升高，对此类患者不应常规进行扩大淋巴结清扫术。

当邻近脏器受侵犯时，术中可根据实际情况行受累邻近脏器联合切除术。有学者[10]指出，对于T3期进展期胆囊癌病例，连同胆囊切除大部分肝组织能为患者带来生存获益，胰十二指肠切除或其他邻近脏器的联合切除能否延长患者生存时间仍值得思考。当癌组织侵及肝外胆管时，可切除胆总管胰腺段至肝总管上缘处的胆管，再行胆肠吻合术。对于此期病例，预防性肝外胆管切除重建与未行肝外胆管切除者间无明显生存差异，所以不应该常规行肝外胆管切除，这样可减少手术创伤和术后胆漏等并发症的发生率。

1.3ⅣA期(T4N0-1M0)胆囊癌患者的手术方式选择及切除范围对ⅣA期胆囊癌患者，若无远处转移，患者全身情况良好，可考虑行右半肝(或肝右三叶)切除、联合肝外胆管切除、门静脉切除重建、肝胰十二指肠切除、右半结肠切除等胆囊癌扩大根治术，达到术中肿瘤标本的R0切除，延长患者的生存期。如果术中腹主动脉旁16组淋巴结活检证实为转移时，即为晚期病例(M1期)，无需做根治性手术治疗；如活检为阴性，并且无骨、肺、脑等远处器官的转移病灶，积极采取胆囊癌扩大根治术仍有可能为患者带来获益。Kaneoka等[11]研究认为，胰十二指肠切除术(PD)或肝胰十二指肠切除术(HPD)能提高无瘤切缘率，能为耐受该手术的中晚期患者提供较长生存期，但HPD术的手术时间长、操作复杂、并发症多，与此同时这类患者术前重要脏器功能(如心、肺等)和一般情况较差，再加上肝十二指肠韧带轮廓不清，甚至周围转移淋巴结融合成团块状时，冒险实施的HPD术并不能明显改善患者预后。所以对ⅣA期患者考虑行HPD术时，手术指征需慎重把握，严格选择病例。

2　 化疗

传统观点认为胆囊癌对化疗敏感性较差，除了常用于胆道系统、胰腺的吉西他滨、替吉奥、铂类及5-氟尿嘧啶外，尚未见其他药物能够有效抑制或杀灭胆系来源的癌细胞。探寻新的标准、寻找有效的化疗方案仍是临床研究的焦点之一。

2.1术前新辅助化疗(NACT) 对侵犯邻近脏器或局部肿瘤不可切除的进展期胆囊癌患者，NACT可使部分患者肿瘤分期降期，增加手术切除的机会。Sirohi等[12]在对局部进展期胆囊癌患者进行以“吉西他滨联合铂类”为基础的NACT研究中发现，经过NACT后48.6%的患者可行手术切除，且术后总生存期和无进展生存期(40.9个月和25.8个月)均超过同期接受其他治疗方式的患者。另一项回顾性研究[13]发现，对局部不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，行吉西他滨单药方案NACT，其中36.4%(8/22)患者重新获得手术机会，术后患者预后明显改善。但更多研究表明，NACT并不能为患者赢得理想的手术切除机会，即使NACT后行手术治疗亦很难达到R0切除，多数学者不建议对胆囊癌患者进行NACT。

2.2手术切除后辅助化疗在一项随机、多中心的Ⅲ期临床试验中发现[14]，癌细胞侵犯胆囊壁浆肌层甚至邻近脏器受累者(≥T2期)接受术后辅助化疗后其无瘤生存期和总生存期明显延长。有研究指出，术后辅助化疗并不能明显改善Ⅱ期胆囊癌患者预后，但是Ⅲ期和ⅣA期患者可以从术后辅助化疗中获益。在一项纳入4 700多例胆囊癌病例的大样本回顾性研究中[15]，术后行辅助化疗的患者5年生存率(33%)低于术后未行辅助化疗者(45%)，分析原因可能与化疗方案缺乏一致性、资料的时间跨度较大等有关。总体来说，胆囊癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床试验研究较少，需要更多前瞻性临床研究来进一步确定术后辅助化疗在胆囊癌治疗中的作用。

2.3晚期病例姑息性化疗在一项纳入400例无法手术的胆囊癌病例对照研究中，两组分别用吉西他滨联合顺铂(GP)方案和吉西他滨单药方案治疗24周，结果GP方案治疗组的患者总生存期、中位无进展生存期明显高于吉西他滨单药治疗组。吉西他滨联合GP方案逐渐被公认为胆道系统恶性肿瘤化疗的最佳方案之一[16,17]。研究发现，吉西他滨联合替吉奥方案化疗对晚期胆囊癌的总有效率30%，肿瘤控制率70%，同时可明显减轻患者恶心、呕吐及骨髓抑制等不良反应[18]。而腹腔及腹壁转移者，行腹腔热灌注化疗对控制肿瘤广泛转移及癌性腹水起到一定作用。童建东等[19]研究表明，姑息性化疗组(20例)和最佳支持治疗组(19例)的临床受益反应率和平均生存时间差异无统计学意义，认为对晚期病例姑息性化疗并不能为患者带来生存获益。

3　 放疗

放疗在胆囊癌中的应用相对较少，传统观点认为对手术切缘阴性的患者，术后辅助放疗并不能明显改善预后。但对无法手术切除或术后切缘阳性者实施放疗，可减缓病情恶化进程。国外一项大样本的回顾性研究结果表明[20],在入组的3 187例胆囊癌患者中近600例接受放疗者中位生存时间约14个月；相反，未接受放疗者生存时间明显缩短，两组间差异有统计学意义，这种预后差异在淋巴结阳性者或肝脏受累者更明显。Kim等[21]在一项47例术后辅助放疗的胆囊癌病例研究中指出,只要原发肿瘤完整(R0)切除，即使未行淋巴结清扫，术后辅助放疗仍能明显改善患者预后。美国的一项多中心研究结果表明[22]，术后放疗对T2期以上进展期胆囊癌患者疗效更显著，将放疗视为能减少进展期胆囊癌患者术后肿瘤复发的重要辅助手段，可从中获得较满意的治疗效果。近年来国内也有较多的临床研究表明，进展期胆囊癌患者中接受术后辅助放疗者生存时间为9.7～16.9个月，而单纯手术组生存期6.3～14.3个月，其中术后放疗在Ⅲ期和ⅣA期病例中作用更突出。放疗对于残留的胆囊癌组织有较理想的抑制和杀死作用，其临床疗效仍需进一步深入研究和大量临床数据的支持。

4　姑息性治疗

对于肝内弥漫性转移、受累肝十二指肠韧带轮廓不清、重要血管主干受侵或远处转移等无法行根治性手术切除的晚期胆囊癌患者，姑息性减瘤手术不能给患者带来实质性改变或提高生存率，反而会增加创伤，且有腹腔内播散转移风险，不建议做减瘤手术。对于晚期胆囊癌伴不同部位梗阻(如胆道梗阻和消化道梗阻)，采取以解除梗阻症状为主要目标的姑息性手术，包括经内镜胆道支架植入内引流术、经皮肝穿刺胆管引流术(PTCD)、胆-肠吻合术、胃-空肠吻合术等，其1年生存率明显优于保守治疗的患者(12.7% vs 0%)。

5　 基因治疗与靶向治疗

流行病学研究表明[23]，胆囊癌患者中女性发病率高于男性，约3∶1。雌激素常与靶组织中的雌激素受体结合(ERS)，而胆囊癌组织中ER受体处于活跃状态，其高表达水平预示着较低的肿瘤分化程度和较差的患者预后。研究表明，近15%的进展期胆囊癌患者HER2基因呈高表达状态，相比于HER2阴性者，前者肿瘤细胞异型性更明显，总体预后更差[24]。Letelier等[25]研究发现，血管内皮生长因子A(VEGF-A)在进展期胆囊癌中处于较高表达水平(81%)，而在慢性胆囊炎中低表达(5.1%)，这意味着VEGF-A可作为胆囊癌肿瘤标志物预测其生物学行为。Jin等[26]研究发现，miR-34a基因在胆囊癌中有肿瘤抑制作用，如果胆囊癌细胞中同时存在过长端粒和miR-34a基因低表达状态，则预示着患者预后较差。通过对胆囊癌细胞基因水平和分子结构的深入研究，进一步认识到了关键分子信号通路及其致癌作用，这有助于我们确定靶标并进行个体化治疗，如MAPK、Hedgehog、PI3K/AKT/mTOR、ErbB和血管再生等成为胆囊癌靶向治疗的新目标和突破点[27]。通过将胆系肿瘤的分子结构和基因水平与靶向治疗结合在一起，可为胆囊恶性肿瘤患者提供更为精确的治疗和更佳的预后。

综上所述，目前对进展期胆囊癌患者来说，根治性手术切除仍是惟一可能治愈的手段，应加强以多学科联合治疗为基础的个体化综合治疗，提高对胆囊癌高危人群的防治力度，提高早诊率，不断完善外科手术，探讨最佳辅助治疗方式。

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