左西孟旦对左室射血分数保留性心力衰竭患者心肺运动试验结果的影响

支伟伟，苏哲，王红兵，雷鸣

(1西安市第三医院，西安710000；2空军军医大学西京医院)

为能更好地指导临床心力衰竭的治疗，2014中国心力衰竭诊断和治疗指南[1]将心力衰竭依据左室射血分数(LVEF)分为LVEF降低的心力衰竭(HE-REF)和LVEF保留的心力衰竭(HE-PEF)，HE-REF指传统概念上的收缩性心力衰竭，HE-PEF指舒张性心力衰竭。左西孟旦是一种新型抗心力衰竭药物，其通过与心肌细胞上肌钙蛋白C结合，增加肌丝对钙的敏感性从而产生正性肌力作用，其强心特点是不增加心肌耗氧量的情况下增强心肌收缩力，不影响心肌舒张功能，反而使舒张功能得以改善。然而，目前国内外评价左西孟旦抗心力衰竭的研究着重于HE-REF，而对左西孟旦在治疗HE-PEF的研究较少，且研究指标忽视从患者整体、运动出发去评价该药物对心力衰竭的作用[2～5]。因此本研究采用心肺运动试验来评价左西孟旦对HE-PEF的疗效，以期为临床治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1临床资料 选取2015年3～12月于陕西中医药大学附属医院心血管内科住院HE-PEF患者78例，男41例、女37例，年龄(60.7±11.4)岁。收缩压(124±22.4)mmHg，舒张压(70.9±13.6)mmHg，心率(88.5±21.4)次/min。均符合中国心力衰竭诊断和治疗指南2014发布的HE-PEF诊断标准：①有典型心衰的症状和体征；②LVEF正常或轻度下降(≥45%)，且左室不大；③有相关结构性心脏病存在的证据(左心室肥厚、左心房扩大)和(或)舒张功能不全；④超声心动图检查无心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸润性)心肌病等。原发病为冠心病53例，扩心病14例，瓣膜病7例，其他5例；合并高血压44例，糖尿病27例，高脂血症45例，有吸烟史41例；用药史：ACEI/ARB 66例，β受体阻滞剂67例，地高辛9例，利尿剂73例，他汀类40例。将78例患者按随机双盲法分为对照组38例和观察组40例，两组性别、年龄、血压、心率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法及观察指标 两组均行血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂+硝酸酯类+利尿剂等基础治疗，在此基础上观察组加用左西孟旦(齐鲁制药有限公司)治疗。左西孟旦初始给予静脉注射负荷量12 μg/kg，注射时间10 min；随即以0.1 μg/(kg·min)的维持量持续静脉微量泵入，50 min后酌情调整剂量至0.2 μg/(kg·min)，用药时间持续24 h。用药期间监测心率、血压及血氧饱和度，严密观察肺部啰音、颈静脉怒张、肝肿大等体征和呼吸困难等症状变化。

1.3心肺运动试验两组患者在进行心肺运动试验之前，应用测试系统检测静息心肺功能状态，记录峰值氧摄取量(VO2peak)、无氧阈值(AT)、峰值氧脉搏(O2Pulse)、二氧化碳排出量(VCO2)、二氧化碳通气当量(VE/VCO2)斜率。用药72 h后两组行心肺运动试验，再次检查心肺运动状态。采用意大利COSMED公司生产的心肺运动测试系统，运动器械为功率自行车，采用递增功率运动方案，根据受试者的心肺功能状态及日常活动能力选择适合的功率负荷，在医护人员的监督下进行症状限制性最大量心肺运动试验,同步测定记录每一次呼吸时的气体交换、心率、血压、心电图和血氧饱和度等指标[6]。无高危险性生命体征(如恶性心律失常)出现时，尽量鼓励患者运动。在试验过程中，如出现心绞痛、严重的呼吸困难、极度疲劳等症状，即为症状限制性最大量运动，应立即停止运动。此时应监测患者生命体征，直到恢复正常生理状态。

2　结果

两组用药前心肺运动试验指标VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2、VE/VCO2比较差异无统计学意义(P均>0．05)。用药72 h观察组与对照组比较VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2升高，VE/VCO2斜率下降，差异有统计学意义(P均<0．05)。见表1。

表1　两组用药前及用药72 h心肺运动试验指标比较

注：与对照组用药72 h比较，aP<0．05。

3　讨论

研究显示，40%～70%的心力衰竭患者存在心室舒张功能障碍，且心室舒张功能障碍导致心力衰竭的发生比例越来越大[7,8]。过去因舒张障碍导致的心力衰竭称之为舒张性心力衰竭(DHF)，其传统定义指左室松弛性不良、顺应性下降导致心室充盈压升高，肺静脉或体循环静脉淤血而收缩功能正常的一组临床综合征。2014中国心力衰竭诊断和治疗指南明确提出HE-PEF概念，并指出HE-PEF或LVEF正常情况下收缩功能仍可能异常，部分收缩功能和舒张功能异常可共存。目前，HE-PEF尚无特异性治疗药物。β受体阻滞剂对HE-PEF治疗无益；ACEI、ARB、地高辛对HE-PEF治疗有益，但均不降低HE-PEF病死率；安体舒通能改善舒张功能和心肌肥厚，但不能改善HE-PEF的临床结局；西地那非对HE-PEF患者运动能力、生活质量或临床状况的改善效果亦不理想。

有研究[9]显示，HE-PEF的发生机制是从胞质释放钙离子的细胞膜通道异常，如钠钙交换和钙泵异常、肌质网钙ATP酶减少造成的肌质网钙再摄取异常、调节肌质网钙ATP酶的蛋白质磷酸化改变。肌质网钙ATP酶表达随年龄增长而下降，且其表达异常对心力衰竭的收缩和舒张功能不全发生均有重要作用。目前，左西孟旦主要用于HE-REF治疗，对于HE-PEF治疗作用的研究较少。理论上左西孟旦通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性而增强心肌收缩力，不增加细胞内Ca2+浓度，因此不影响心肌的舒张功能，反而使舒张功能得以改善；同时它还可通过开放ATP依赖性钾离子通道产生扩张血管和抗心肌缺血的作用[10，11]；再者，左西孟旦能明显增强心肌收缩，使心输出量明显增加，肺毛细血管楔压降低，改善肺充血，缓解呼吸困难症状[12]。故左西孟旦治疗HE-PEF有理论依据。

目前，临床上常用的血流动力学、LVEF、血清标志物等评价心衰严重程度和治疗反应的指标均为静态指标，有明显局限性。而心肺运动试验是从静息状态到运动负荷下监测全导联心电图和血压变化、肺通气指标、摄氧量和二氧化碳排出量等代谢指标，是一种无创伤、客观、定量、连续、可重复多次的临床检测方法[13]。其综合了心肺及其调控、肌群代谢在人体内的相互联系，特别强调心肺代谢功能客观定量的一体化联合测定，是目前惟一能通过一次试验全面评估人体整体多系统功能的临床检测技术。多项研究已证实，心肺运动试验的多种测定指标远超过以上传统心血管功能测定指标，其指标中VO2peak、AT可预测最大心排出量，客观评价心功能，是预测慢性心衰预后最佳指标；VE/VCO2斜率反映了通气效能变化，与VO2peak呈显著负相关，是体现心肺功能及肌肉细胞摄氧能力的指标，常用于评估心力衰竭患者病情及预后，同时有助于患者活动耐量下降的病因鉴别及程度分级[14]。

本研究结果显示，两组用药前VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2、VE/VCO2斜率比较差异无统计学意义,用药72 h后观察组与对照组比较VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2升高，VE/VCO2斜率下降，差异有统计学意义。表明在传统治疗中加用左西孟旦对LHE-PEF更加有效，从而进一步证明左西孟旦不仅可治疗HE-REF，同时对HE-PEF的治疗亦有显著效果。但本研究样本量少，且以心肺运动试验评价左西孟旦对HE-PEF的治疗效果研究不多，因此该结论还有待大样本、多中心的研究进一步证实。

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