循证疫苗免疫策略制定和实施路径探索

卢莉

随着我国社会经济水平的发展，新疫苗不断出现并通过评估逐步引入到国家免疫规划之中。公众对于新疫苗引入的需求从单纯可以防病，逐渐进化到要求获得更多的疫苗效果与安全性的资料，而决策部门则要求技术部门提供更多更充分的证据支撑策略的制定或调整。北京市疾病预防控制中心(以下简称北京市CDC)从2010年开始，探索建立新的疫苗相关公共卫生政策制定与实施路径，使疫苗相关决策更加科学、更加透明。利用循证疫苗免疫策略(evidence-based immunization strategy)的科学方法和路径，北京市2014年12月引入脊灰灭活疫苗、形成和实施新的脊灰疫苗序贯免疫策略，取得了基本消除脊灰减毒活疫苗所致疫苗相关麻痹病例的显著成效[1]。现以此为例，对新时代循证疫苗免疫策略制定与实施的路径进行梳理，为广大免疫规划专业人员循证工作提供思路。

1 采用循证疫苗免疫策略的方法，建立适宜于中国新疫苗引入的路径与流程

1.1确定证据的内容与收集渠道 北京市CDC研究团队确定从6个方面收集证据：(1)疫苗安全性，包括疫苗不良反应发生率和严重不良反应发生率；(2)疫苗免疫原性，包括抗体滴度、保护率和持久性；(3)疫苗效力，包括现场暴发获得的疫苗流行病学效果数据和发达国家序贯程序后监测数据；(4)疾病负担，包括发病率、死亡数、严重不良反应病例发生率和异常反应补偿成本；(5)卫生经济学证据，包括策略调整后的疫苗成本、冷链成本和文献相关的疫苗策略成本效益分析；(6)其他因素，包括中国无脊灰现状需求、疫苗供应情况和公众接受度等。所有证据分别从国际国内文献、北京市监测数据及北京市的序贯程序研究等渠道获得。

1.2收集证据并充分评估

1.2.1证据一： 北京市调整脊灰疫苗策略十分必要。全球消灭脊灰已进入尾声阶段，全球消灭脊灰尾声战略计划提出了引入灭活疫苗的时限；野毒输入成为我国主要问题，2011年发生巴基斯坦病毒输入时北京市在新疆和田来京学生中检出野病毒；北京市维持无脊灰状态已有二十多年，公众对减毒活疫苗所致肢体麻痹残疾的严重不良反应承受度越来越低，持续上访造成社会维稳成本大、免疫规划信心受损；选择全程接种灭活疫苗的人数逐年上升，脊灰的肠道免疫屏障可能受到威胁。

1.2.2证据二： 北京市研究数据显示序贯免疫程序有良好的安全性。研究结果显示序贯程序未发现严重不良反应。减毒活疫苗罕见发生疫苗相关麻痹病例，全球每年有250～500例，首次接种发生风险最高；北京市报道发生率为1.59/100万剂，首次接种为13.18/100万剂。文献显示采用序贯程序后可以避免发生疫苗相关麻痹病例、肠道粘膜免疫可以有效阻断传播。

1.2.3证据三： 北京市研究数据显示序贯免疫程序有良好的免疫原性。文献显示发达国家全程灭活疫苗(间隔8周以上)94%～100%的儿童接种二剂后产生抗体；北京市序贯程序研究提示中国婴儿按序贯程序接种可获得高抗体水平，不低于现行减毒活疫苗程序。

1.2.4证据四： 北京市研究数据显示，序贯程序的加强免疫可以安排在4岁，便于与现行减毒活疫苗程序衔接。已发表的文献尚无证据表明脊灰疫苗接种后产生的抗体对麻痹型脊灰的免疫保护力会随着时间的推移而下降。北京市的研究显示完成基础免疫1年后，各程序组儿童的脊灰抗体滴度有所下降，阳性率仍能达到100%，不次于减毒活疫苗全程组。

1.2.5证据五： 间接证据提示序贯程序的保护效力较好。由于中国目前为无脊灰状态，疫苗效力不能通过现场研究获得。文献显示，塞内加尔现场暴发研究IPV对脊灰野病毒的效力一剂为36%，二剂为89%。匈牙利1991年调整为一剂灭活疫苗序贯后无疫苗相关麻痹病例报告，美国1996年调整为二剂灭活疫苗序贯后，无疫苗相关麻痹病例报告。

1.2.6证据六： 脊灰野病毒病例、减毒活疫苗严重不良反应所致的疾病负担较重。北京市监测数据显示应用疫苗前脊灰病例数最高1 600例/年，死亡数最高49例/年；北京市疫苗相关麻痹病例2003-2012年共诊断13例，估算每年补偿费用最高为139.91万元；北京市高变异株的疫苗相关病例估算控制费用在10万元以上；文献显示贵州省一起疫苗衍生株循环疫情共花费应急处置工作成本为5 284.52万元。

1.2.7证据七： 与疫苗前时代相比无论使用何种程序均具有成本效益；无脊灰时代，增加的成本与巨大社会效益相比极有意义。文献显示，与疫苗应用前相比的成本效益数据为1∶11.10。北京市测算调整序贯程序增加的疫苗成本和冷链成本分别为，一剂序贯程序增加疫苗成本960万元，增加冷链成本4.25万元；可以减少疫苗相关病例直接与间接费用约120万元/例，补偿费用139.91万元/年，高变异株及其循环控制费用和维稳成本(不确定)；每年可以使25万名儿童及其家庭受益，公众对国家免疫规划会更加信任，从而保障维持无脊灰状态。

1.3权衡相关因素形成策略与推荐强度 研究团队根据上述证据，权衡其他因素，包括现阶段中国需要减毒活疫苗阻断输入和传播，尽早建立肠道免疫屏障是必须的；确保疫苗供应安全，要充分考虑疫苗供应数量；与全国将来的脊灰疫苗免疫策略可以衔接；灭活疫苗的价格昂贵，从公平的角度考虑每名儿童都能获得。基于上述判断，最后确定北京市新脊灰疫苗免疫策略：免疫程序采用一剂灭活疫苗+三剂减毒活疫苗的序贯程序；推荐强度：应纳入北京市免疫规划，由政府出资采购疫苗覆盖全部在京常住儿童。

1.4疫苗免疫策略循证原则与路径流程的建立 通过上述研究过程，研究团队归纳北京市疫苗免疫策略循证原则包括：(1)以证据为中心，重在质量；(2)本土研究与国际文献相辅相成；(3)科学证据与价值观相关照。循证步骤分为五步：

设定所需的研究结局(疫苗效果、发病率等)→收集证据(文献、监测与研究)→评估证据质量→评价推荐策略的强度(权衡利弊)→形成最终建议

2 采用社会稳定风险评估的方法，建立新疫苗策略转化为公共卫生政策并科学实施的工作模式

研究团队通过上述循证研究，形成《脊灰疫苗序贯免疫策略建议与报告》，很快获得了北京市政府的采纳，确定将脊灰灭活疫苗纳入免疫规划，由政府出资采购为所有常住儿童提供。实施此项策略前，采用社会稳定风险评估的方式，发现风险并提前消除风险，主要方法如下。

2.1研究制定《脊灰疫苗序贯免程序实施方案》和《脊灰疫苗序贯免疫策略实施的社会稳定风险评估方案》 实施方案主要包括免疫程序、接种对象和实施范围等内容。社会稳定风险评估内容包括新策略实施的合法性、合理性、可行性、安全性和可控性共五个方面；采用小组访谈、问卷调查、座谈和现场调研的评估形式，对家长、接种医生、疾控部门、基层卫生行政部门及社会相关各方开展风险评估。

2.2评估过程中不同角度 儿童家长：在不同地区对多组家长访谈新疫苗知晓度、接受度、想了解的问题和改变程序看法；接种医生：在不同地区与接种医生访谈新程序可能的问题、最想解决的技术问题、最想获得的知识、家长需求，现场调研与外省相邻的社区卫生服务中心，对周边外省儿童可能涌入接种造成疫苗短缺的风险；区县级卫生行政与疾控机构负责人：对城区、近郊区和远郊区负责人，问卷调查新策略合理性、可行性、安全性的看法；社会利益相关各方：市法制办、市发改委、市维稳办、市信访办、市食药监局、市财政局、专职律师、公共政策研究专家、市卫计委账务、社会公众利益保障处等多个社会相关方，对新策略实施前的法律程序、经费保障、疫苗供应量、公众受益程度、社会稳定影响等开展座谈。

2.3确定新策略风险级别和可行性 通过社会稳定风险评估，确定了新策略风险级别和可行性。风险等级判定：本策略受群众欢迎、条件成熟且风险低，定义为一般风险等级，可加快推进实施；风险点为：调整免疫规划疫苗种类与程序需遵循相关审查报批程序，灭活疫苗仅有一家企业生产，可能会发生疫苗供应短缺，接种人员相关业务接种技术需要提高，实施后公众、家长有了解新策略的需求。

2.4研究制定风险沟通措施 针对发现的风险，应对措施为：北京市卫计委向国家卫生计生委报告备案；招标采购时做好疫苗储备量；关注国内脊灰灭活疫苗的研发进展，及时评估国产疫苗纳入免疫规划；制定技术培训方案开展培训；制定风险沟通方案，确定宣传核心内容和统一问答口径；实施后开展舆情监测以发现新风险。

2.5形成北京市大人群实施或调整新疫苗免疫策略的工作模式 研究团队通过上述评估过程，建立北京市疫苗相关公共卫生新策略实施前的风险评估工作模式：

采纳循证确定的免疫策略，制定实施方案→开展社会稳定风险评估→合法性-合理性-可行性-安全性-可控性评估→判定风险等级、发现风险点→修订实施方案、制定风险沟通方案→实施后舆情监测新的风险

3 结语

北京市CDC研究团队运用循证疫苗免疫策略的方法，从6个方面收集策略制定的证据、充分评估证据的重要性与质量、结合价值观等因素形成最终建议，为疫苗公共卫生政策的形成建立了立体的循证路径与框架，而策略实施前充分的风险评估与风险化解，为新政策实施形成了科学可行的工作模式。科学的路径与方法显著提升北京市疫苗公共卫生政策的策略形成、策略转化、决策实施的科学水平，为今后新疫苗引入提供了新的思路。目前北京市CDC的探索仍在继续，包括利用GRADE的方法和软件开展证据评价、新的疫苗策略实施后评价(PIE)[2-3]等，将进一步丰富和立体循证疫苗免疫策略的路径方法。