新型降糖药物及临床应用

杜 宏

从1921年班廷博士将胰岛素用于糖尿病的治疗，糖尿病的临床药物研发已经经历了近一百年历史，糖尿病的治疗水平也得到了很大的提高。目前临床上传统的降糖药包括六种：胰岛素、磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、格列奈类；近年来又有三种新型降糖药推广于临床，即胰高血糖素样多肽1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(DPP-4) 抑制剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，本文讨论的是这三种新型降糖药物及临床应用的一些体会。

GLP-1受体激动剂类药物的研发源于对肠促胰素(Incretin)作用的发现，这种肠道分泌的激素由于被发现具有降低血糖的作用而引起大家的兴趣，直到1987年第一次内源性GLP-1被成功提取。由于内源性GLP-1半衰期只有2 min，因此各种基于GLP-1的药物被相继研发。第一个上市的是Exendin-4(商品名：Byetta)，这是一种从美洲希拉毒蜥的唾液中提取的39肽，能促进胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性及改善胰岛细胞功能，与天然GLP-1高度同源。此后各种GLP-1受体激动剂类药物也应运而生，目前在国内临床上使用比较多的是诺和诺德公司的每日注射一次的利拉鲁肽(商品名：Victoza)；另外，阿斯利康公司推出的艾塞那肽微球制剂(商品名Bydureon)及礼来公司与GSK公司分别推出的度拉鲁肽(商品名Trulicity)与阿比鲁肽(商品名Tanzeum)均属于每周注射一次的长效GLP-1受体激动剂，也即将在国内上市。GLP-1受体激动剂类药物的降糖效果显著，平均降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平达1%～1.5%。这类药物还具有多靶点作用，除了促进胰岛细胞功能降低血糖的作用以外，还具有胰岛外功能，可以通过延缓胃排空实现增强饱腹感降低体重和保护心血管的作用。我们在临床应用中体会比较明显的是其突出的减重效果，这是目前包括二甲双胍在内的其他降糖药物所无法比拟的。利拉鲁肽的降体重作用可达到3～5 kg，因此更适用于超重的2型糖尿病患者，尤其是有心血管风险的患者。。

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性，有效减少肠促胰岛素 GLP-1的失活，在生理范围内增加有活性的 GLP-1 水平，可促进胰岛β细胞分泌胰岛素。这类药物与GLP-1受体激动剂都可以增加GLP-1水平，但是因为DPP-4抑制剂只能增加内源性GLP-1水平，降糖作用和减重效果都不如GLP-1受体激动剂。这类药物目前在临床上使用比较多的是默沙东公司的西格列汀(商品名Januvia)，诺华公司的维格列汀(商品名Galvus)，阿斯利康公司的沙格列汀(商品名 Onglyza)，勃林格公司的利格列汀(商品名Trajenta)和武田公司的阿格列汀(商品名 Nesina)。DPP-4抑制剂降低HbA1c水平一般达0.5%～1%，且这类药物的降糖效果与基线HbA1c水平有关，基线HbA1c水平越高，降糖效果越显著。目前上市的这五种产品中，利格列汀因为不从肾脏代谢，肾脏安全性最好。DPP-4抑制剂在指南中的地位日益提高，临床使用中，这类药物常常需要与二甲双胍联用以达到更好的降糖效果。我们在临床应用中体会到这类药物的疗效个体化差异比较大，对部分患者完全无效，可能和DPP-4基因变异有关，同时，我们体会这类药物对亚洲患者降低血红蛋白的疗效比欧美患者明显。

SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2功能直接降低病理性升高的肾糖阈，降低肾小管葡萄糖重吸收能力，从而增加尿糖分泌而降血糖。因此，主要是通过促进尿液葡萄糖过度排泄(治疗性尿糖)来达到其降糖作用。目前已在国内上市的有阿斯利康公司的达格列净(商品名 Farxiga)。另外还有两种SGLT-2 抑制剂坎格列净和恩格列净正在申请国内上市。临床研究结果显示，可使HbA1c平均降低0.7%。相比于其他降糖药的一个优点在于，这类药物促进尿糖排泄的作用在血糖水平较低时明显减弱，因此低血糖风险明显降低。另外，这类药在心血管方面的获益也不容小觑，2016-12-02美国FDA正式批准了恩格列净新的适应症：应用在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。这是首个被FDA认可能降低心血管死亡的降糖药，其主要依据是引起巨大轰动的恩格列净EMPA-REG研究。这类药物的降糖外效应还包括体重减轻，降低血三酰甘油和尿酸水平。然而，该药的副作用也不断受到质疑，包括泌尿生殖系统感染风险、骨折和下肢截肢风险、酮症酸中毒风险等。由于上市时间短，其远期效果还有待于进一步临床观察。

综上所述，对于GLP-1 受体激动剂、DPP-4 抑制剂和SGLT-2 抑制剂这三种新型降糖药，临床医生要合理使用，个体化治疗，同时需要充分认识到副作用，注意规避风险，并在临床实践中不断积累用药经验。