胃食管反流病患者食管动力学特点及其诊治

李玉芳　乔大伟　肖云　吴克艳　卜平

扬州大学临床医学院；江苏省中西医结合老年病重点防治实验室（江苏扬州 225000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是胃液和（或）十二指肠液反流入食管而引起烧心反流等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气管等食管以外的组织损害。GERD主要分为三类，非糜烂性胃食管反流病（non erosive reflux disease，NERD），反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），Barrett′s食管（Barrett′s esophagitis，BE）。据最近的一项调查报道显示，北美的GERD发病率高达27.8%，而欧洲高达25.9%［1］。我国的GERD患病率亦呈逐年增长趋势。GERD的发病机制是多因素的，胃食管动力障碍是GERD的主要和基本发病机制，在治疗时必须重视对动力异常的处理。

1　GERD的胃食管动力障碍的特点

1.1胃食管连接处（esophagogastric junction，EGJ）的动力障碍EGJ的抗反流屏障包括食管下括约肌（lower esophageal sphincter relaxations，LES）、膈肌脚、膈食管韧带、食管与胃底间的锐角等，抗反流屏障功能障碍是GERD发生的主要机制。近来，NICODÈME等［2］提出胃食管连接处收缩积分（esophagogastric junction contractile integral，EGJ⁃CI）这一新的参数，EGJ⁃CI可以评估胃食管连接处的收缩功能，从而较好地反映抗反流屏障的功能。据XIE等［3］报道，GERD患者的EGJ⁃CI显著低于正常对照组，且合并食管裂孔疝的患者EGJ⁃CI更低。另外，胃食管连接处的主要动力障碍又分为LES压力降低和一过性食管下括约肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）。

LES是位于胃食管连接处的功能性括约肌，正常人长度约27～48 mm，静息压10～30 mmHg，与胃内形成的压力差在胃食管反流中起屏障作用。LES压力低下是指食管下括约肌基础压力小于10 mmHg。GERD患者的LES压力低于正常人，RE患者的LES压力比NERD患者的LES压力更低。LES压力低下是GERD的发病因素之一。侯渊涛等［4］对27例GERD患者食管测压发现，LES压力低下的占59%，且LES压力低下合并无效食管运动将加重食管的酸暴露，导致食管黏膜发生损伤。

根据Spechler和Castell标准，TLESR是一种自发性的LES松弛，一般持续10～60 s，在这期间，75%患者会发生反流活动。但是随着患者病情的加重，这个比例反而减少，可能由于这些患者的食管下括约肌压力降低。另外，合并食管裂孔疝的患者的TLESR比单纯的GERD的发生率更高［5］。TLESR的发生机制尚不明确，目前普遍认为其感受器是位于近端胃肌层的机械扩张感受器通过迷走传入神经将信息传递至脑干孤束核和迷走神经运动背核，再通过迷走传出神经作用于LES和膈肌促发TLESR。KIM等［6］发现，GERD患者发生TLESR期间，上食管括约肌压力（UES）会上升，这可能也与TLESR的发生机制有关。

1.2食管体部的动力障碍食管的运动方式分为蠕动性收缩和非蠕动性收缩，其中，蠕动性收缩可以有效地清除食管残留的酸，非蠕动收缩则是无效的，不能有效地清除酸。GERD患者食管体部的运动方式主要是非蠕动收缩，也叫无效食管运动（ineffective esophageal motility，IEM）。IEM包括食管低幅收缩和食管无收缩，均可引起食管廓清功能障碍。在2001年，通过使用传统测压，制定IEM的判定标准为：（1）远端食管蠕动波幅＜ 30 mmHg；（2）同步收缩振幅＜ 30 mmHg；（3）非传导收缩；（4）蠕动缺乏；以上任何一项异常发生频率超过湿咽次数的30%。随着食管测压技术的不断进步，最新的指南更改了定义：IEM为高分辨率食管测压时超过50%的吞咽测试的远端收缩积分＜450 mmHg/（s·cm）。其中，食管低幅收缩是100 mmHg/（s·cm）＜远端收缩积分＜450 mmHg/（s·cm），食管无收缩是远端收缩积分＜100 mmHg/（s·cm）。IEM是GERD中最常见的食管动力障碍。GERD患者用高分辨率食管测压检出IEM的人数显著高于正常对照组［7-8］。JIANG等［9］报道，IEM和食管酸暴露、反常弱酸反流、长时间的酸反流有着密切联系，在难治性胃食管反流病的病理机制中起着重要角色。不同学者也证明，随着疾病严重性的增加，其低幅收缩也是更加普遍。最近，HIESTAND等［10］将IEM分为两型：IEM⁃A型和IEM⁃P型，IEM⁃A型指CERD患者使用高分辨率食管测压时，吞咽测试中部分出现IEM，部分是正常的；IEM⁃P为所有吞咽测试都出现IEM，且这两者的患者在性别、年龄、治疗效果上有显著区别。笔者认为这种分类方法是值得我国借鉴的。

1.3GERD患者个体间的食管动力区别GERD患者个体间的食管动力障碍特点也有着微妙的区别。FRAZZONI等［11］指出RE患者和NERD患者的平均LES压力较功能性烧心的患者低；RE患者食管远端收缩积分低于NERD患者和功能性烧心患者；从健康对照组到功能性烧心到NERD、RE和BE检出IEM人数比例逐渐增加。得出结论：从NERD到RE再到BE，随着GERD病情严重性的增加，出现食管动力障碍也更加普遍。然而，也有研究表明，NERD和RE之间的LES压力和IEM并无显著差异。可能原因是NERD纳入指标的患者中，虽然有烧心症状以及上消化道内镜检查阴性，但并没有排除功能性烧心。功能性烧心是以症状为特征的疾病，其烧心与GERD无关。

LEE等［12］发现，听觉和视觉上引起的急剧的压力对食管体部动力有影响，但这并不会引起显著的食管动力改变，也不会使正常人发生胃食管反流。史以超等发现GERD伴吞咽困难患者的食管动力障碍较不伴吞咽困难者重，GERD伴吞咽困难患者用高分辨食管测压测出的食管综合松弛压、LES压力更低。另外，邱彩玉发现，合并Hp感染对RE患者的食管动力没有明确影响。总的来说，探讨胃食管反流病患者个体间的差异可以更好地评估GERD的流行性和病理生理特征。

2　GERD动力障碍的诊断

2.1高分辨率食管测压（high⁃resolution manometry，HRM）HRM是最近几年发展起来的一项新技术，也是目前临床上运用较多的一种最直接和精确的监测胃食管动力障碍的方法，与过去传统测压法相比，操作更简单，测量更精准。HRM应用连续分布的高敏感性的压力传感器测压导管，该测压电极由1～36通道固态压力传感器构成，每两个通道间距1 cm，每个测压通道内由12个环绕点构成，一条电极共包含有432个高敏感性测压点，从而可以检测到整个食管腔内的压力值。

HRM可以精准地评估TLESR、EGJ和IEM，并且阐释它们在GERD发生机制中所起的作用。TLESR是GERD发生的主要机制。HRM比传统测压法测量TLESR更具敏感性，显示的三维空间图像可以进一步详细说明TLESR的定义。在评估EGJ方面，HRM可以呈现EGJ高压带的动态变化，从而使内部的膈肌脚的收缩和呼气时LES压力区分开来。HRM可以监测食管体部动态变化和蠕动波持续的时间，从而检出食管低幅收缩和食管无收缩。HRM对GERD合并食管裂孔疝的患者也有较高的检出率。杜智等对有胃食管反流病症状经临床检查拟诊为GERD的患者行HRM检查发现，71.4%的患者确诊为GERD，其中诊断合并食管裂孔疝的占64%。总的来说，HRM对GERD患者的诊断有指导意义。

2.2结合多通道腔内阻抗测量多通道腔内阻抗测量通过记录食管腔内食团通过时引起的阻抗值变化来反映食团的性质和运动情况。将阻抗感受器沿着食管测压的导管放置，可获得多通道腔内阻抗测量结合食管测压的设备（multichannel intraluminal impedance⁃esophageal manometry，MII⁃EM）。MII⁃EM的功能如下：（1）监测食团传输模式；（2）计算食团运输的参数；（3）评估食团的清除情况；（4）监测吞咽时的气体和液体反流；（5）研究食团传输和LES松弛的关系。

MII⁃EM是监测GERD患者反流情况的一项最新的技术，其在研究GERD食管动力障碍方面的前景是可观的。

3　治疗展望

3.1药物治疗目前临床上对GERD患者的治疗主要是应用抑酸药，然而仍有一部分患者，尤其是非酸反流的患者在使用抑酸药后症状仍持续存在，若用药时从纠正胃食管动力障碍角度出发，则能更加有效地控制GERD。

TLESR是返流事件的主要病理生理特征之一，所以控制TLESR的发生是重要的治疗目标。研究发现γ⁃氨基丁酸⁃β受体兴奋剂可以减少TLESR的发生频率和控制胃食管反流病引起的咳嗽等食管外症状。多年来，一直在探索这一类的新药，但巴氯芬依然是目前市场上应用最多的一种药。巴氯芬可以阻止TLESR通路中的迷走神经释放神经递质，从而显著地减少TLESR和餐后的胃食管反流的发生频率，最近，SCARPELLINI等［13］发现巴氯芬不仅可以降低40%～60%的TLESR，还可以增加餐后的LES基础压。但是，γ⁃氨基丁酸⁃β受体兴奋剂在临床上治疗GERD时并不能取得广泛的成功，以及是否能通过受限制的配体减少反流事件依然是一个有待探讨的问题。代谢型谷氨酸受体阻滞剂（如ADX10059）是另一类经动物实验证明可以控制TLESR和反流事件的药物。ZERBIB等［14］将GERD患者分为两组，一组服用ADX10059，一组只服用安慰剂，连续2周后，前者烧心、反流、失眠等症状改善，症状积分显著降低，经24 h PH监测发现，反流事件也有所减少。但这类药常引起轻到中度的眩晕等不良反应，临床效果也有待进一步证实。

另一方面，促动力药通过兴奋胃肠道胆碱能的中间神经元及肌间神经丛5⁃羟色胺受体，促进乙酰胆碱释放，从而增强胃肠道动力，可以促进胃排空，增强LES功能，促进食管廓清功能。临床上常用的促动力有马来酸曲美布汀、莫沙必利、伊托必利、多潘立酮等，如马来酸曲美布汀可以增加GERD患者的LES压力和食管体部收缩波幅，从而增强食管廓清功能。但这类药在临床上治疗GERD的食管动力障碍方面效果不是十分显著，且对心血管系统的不良反应颇多；伊托必利具有阻断多巴胺⁃D2受体及抑制乙酰胆碱酯酶活性的双重作用，可以降低NERD患者LES压力的异常率，显著提高患者的LES压力值，增加远端食管收缩积分，但这类药也是副作用较大，临床效果不显著。

3.2手术和内镜治疗现在，外科手术是治疗食管动力障碍最可靠的方式。胃底折叠术是指将胃底包绕在食管下段，形成一个单向的瓣膜，可以恢复EGJ的功能，减少近端胃的容量，降低反流相关的TLESR的发生频率。胃底折叠术后患者发生TLESR频率显著减少，EGJ的扩张恢复到正常水平。RERYCH等［15］监测胃食管反流病患者胃底折叠术前和术后食管动力发现，术后的EGJ的基础压增高，食管收缩积分显著增高，从而食管蠕动功能增强。KESSING等［16］发现5年后手术治疗的患者的TLESR发生率以及EGJ的扩张均比药物治疗的患者减少。外科手术不仅可以改善反流症状还可以改善吞咽困难，临床上治疗胃食管反流病的效果是确定的。

如今，内镜技术侵犯小，有望代替外科手术。内镜下抗反流治疗方法主要包括内镜下缝合或折叠术、射频治疗、ESD、注射或植入技术、磁括约肌扩张术以及食管下段括约肌电刺激疗法。其中，Stretta射频和Plicator全层折叠术是内镜治疗的研究热点。Stretta射频技术使LES部神经末梢失活、胶原分子缩短、胶原结构重建，最终使胃食管交界处缩短变窄，从而显著减少TLESR和反流事件发生频率，可以减少药物的使用率，提高患者的生存质量，且安全可靠。LIANG等［17］对经过Stretta射频治疗的难治性GERD患者随访研究发现，治疗后的患者比对照组的烧心、胸痛、哮喘、咳嗽等症状明显减轻，且42.8%的患者可以完全停止抑酸剂的治疗，治疗后副作用小，发生比例低。Plicator全层折叠术是在内镜下于胃食管连接处进行浆膜对浆膜的折叠，可以重建胃管连接处的阀门屏障，从而增强食管抗反流功能，减少反流发生的次数和酸暴露的时间，被证实是安全的，可以明显改善症状，且副作用小。目前，从食管动力角度探讨Plicator全层折叠术治疗效果的数据仍然较少，Plicator全层折叠术对GERD的影响尚需进一步研究。

YAN等［18］比较胃底折叠术和Stretta射频两种治疗方法时证明，这两种方法都是有效的且安全的，并且可以改善GERD相关的食管外症状。在治愈食管动力功能以及改善症状方面，进一步的前瞻性研究与长期随访比较内镜技术和外科手术的效果是必要的。

综上所述，食管动力障碍是胃食管反流病发生发展的重要病理生理因素。可喜的是，食管测压技术不断进步，高分辨食管测压系统不断改善推广，将有助于进一步探讨胃食管的动力障碍。以改善食管动力障碍为出发点，将为GERD的治疗带来佳音。另外，随着基因水平的提高，从基因水平探讨食管动力障碍将会成为新的热点。

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