长链非编码RNA在结直肠癌中的研究进展

何祖坤 苏丹 珏宁君 白松

昆明医科大学第一附属医院老年普外科（昆明 650500）

全世界结直肠癌（CRC）在男性中为第三大常见恶性肿瘤，在女性中为第二大常见恶性肿瘤［1］；国家癌症中心最新数据显示中国每年新增CRC患者约33万例，死亡约16万例［2］。结直肠癌在中国人患恶性肿瘤中的发病率已跃居第三位，仅次于肺癌和胃癌，病死率位居第五位［3］。其每年新发病例数和死亡人数还在逐年上升，5年生存率仅占发达国家的2/3，经过现有的医疗技术诊疗后仍有50%的CRC患者在5年内死亡［4］。结直肠癌的高发病率和高死亡率已严重威胁人们生命健康，目前临床上常用的肿瘤标志物缺乏灵敏度或特异性，黄妩姣等［5］联合癌胚抗原（CEA）和糖链抗原（CA724）检测结直肠癌，研究结果显示在诊断结直肠癌有统计学差异，但灵敏度和特异性都难以达到早期诊断结直肠癌的目的。因此，急需探寻特异性和灵敏度更高的生物标记物和操作简便的临床检验方法实现CRC早期诊断是亟待解决的问题。CRC的发病机制到目前还没有阐明，目前认为CRC的发生、发展与复杂的外界环境和多步骤的基因异常表达有关，近来研究还发现lncRNA在CRC组织中异常表达［6］，提示lncRNA可能参与CRC的生物学行为。本文就近年来lncRNA与CRC的关系研究最新进展进行综述。

1 lncRNA的研究概述

尽管在20世纪90年代初期，已经有lncRNA如H19和Xisty被研究者发现，但当时没有引起学者的足够重视，一直被视为基因转录过程中产生的“垃圾”，也没有给予定义和归类，直到2002年才被学者OKAZAKI等［7］定义为lncRNA。lncRNA是长度超过200 nt的序列，是RNA聚合酶Ⅱ的转录物，其基因片段缺少开放阅读框，不能编码蛋白质［8-9］。lncRNA可以位于细胞核，染色质或细胞质中，处于不同空间位置的lncRNA的生物学功能不同。lncRNA的来源主要有5条途径［10］：（1）编码基因发生结构中断转化成为lncRNA；（2）染色质重组产生含有多个外显子的ln⁃cRNA；（3）通过逆转录产生的非编码基因的复制产生功能性或非功能性lncRNA；（4）相邻的2个复制子串联生成lncRNA；（5）编码基因中插入转座子产生功能性的ln⁃cRNA。依据lncRNA相对蛋白质编码基因的位置，将其分为 5 型［10］：（1）正义 lncRNA；（2）反义 lncRNA；（3）双向 ln⁃cRNA；（4）内含子lncRNA；（5）基因间lncRNA。lncRNA几乎涉及基因表达的所有步骤，包括从染色质修饰和等位基因印记到转录水平调控和转录后调控［11］。lncRNA的类别是基于功能来定义的，如一部分lncRNA通过诱导染色质重构来调节染色质的转录活性；另一部分是通过将转录因子募集到位于启动子的特定位点来促进基因表达或者是沉默基因；还有一部分lncRNA在核亚结构中与蛋白质复合物结合调节蛋白质的活性或是通过竞争miRNA结合影响mRNA结构的稳定性［12-13］。研究显示lncRNA与肿瘤发生、发展密切相关，并且这种异常表达也反映在肿瘤患者外周体液（全血、血浆、尿液、唾液和胃液）中，肿瘤患者体液中与肿瘤相关的lncRNA的检测已被证明是有效诊断肿瘤的方法，使得这些肿瘤相关的lncRNA可以特征地呈现开发高特异性和灵敏度的肿瘤标志物成为可能［14］。因此，lncRNA在临床实践中具有很大的潜在应用价值，可用于特异性筛查和早期诊断肿瘤，还可以评估肿瘤患者的预后、手术及化疗后肿瘤转移和复发的风险，并评估手术成功率。

2 lncRNA在结直肠癌发生发展中的调控机制

lncRNA在肿瘤的发生和进展中扮演着原癌基因或（和）抑癌基因的角色，虽然lncRNA不编码蛋白质，却以多种方式参与基因的调控表达，广泛参与表观遗传转录和转录后水平的基因表达网络的调节［15］。lncRNA在CRC的发生和进展中的调控机制包括［16］：（1）lncRNAs诱导染色质修饰，DNA甲基化或组蛋白乙酰化，有助于靶基因的表观遗传沉默或活化；（2）lncRNA通过结合miRNA调节基因表达，从而阻止特异性miRNA与其靶基因mRNA结合，从而调节目标mRNA的表达；（3）lncRNA产生miRNA或充当ceRNA；（4）lncRNA可以作为结构成分或调节蛋白质活性与蛋白质相互作用而影响基因表达。例如研究发现lncRNA⁃MEG3在CRC中低表达，并异常甲基化，MEG3启动子区域异常甲基化是会导致CEC细胞和血管内皮细胞增殖，从而促进肿瘤细胞的发生和转移［17］。lncRNA⁃FER1L4和miR⁃106a⁃5p之间相互拮抗，从而抑制miR⁃106a⁃5p的表达来抑制CRC细胞的生长和转移［18］。虽然目前对lncRNA在CRC中的研究还处于起步阶段，很多机制和功能尚不清楚，但相信通过学者不断深入的研究，lncRNA有望成为临床上诊疗CRC的重要生物标记物和药物治疗靶点。

3 lncRNA调节结直肠癌发生发展的几种常见分子机制

3.1 上调c⁃myc基因与结直肠癌相关的lncRNA 结直肠癌相关转录物家族位于8q24.21区域，目前研究［19］发现的有CCAT1、CCAT1⁃L、CCAT2。它们都作为癌基因上调c⁃myc基因，促进结CRC胞的生长、侵袭和远处转移。结肠癌相关转录物1（CCAT1）是含有2 628个核苷酸的lncRNA，位于转录因子c⁃myc附近，CCAT1的表达与c⁃myc基因密切相关，c⁃myc可以通过直接结合其启动子区域促进CCAT1转录，CCAT1在CRC中表达上调，而在正常组织中不表达［20］。CCAT1⁃L在MYC上游515 kb的位点的人CRC中特异性转录，其全长为5 200 nt。CCAT1⁃L的转录位点位于超级增强子内，在空间结构上接近MYC，MYC基因调控CCAT1⁃L的过表达，诱导染色质环化来促进CRC肿瘤发生、生长和转移［21］。CCAT2是一种包含rs6983267 SNP的新型lncRNA转录物，从MYC⁃335区域转录，全长340 bp。c⁃myc、miR⁃17⁃5p和miR⁃20a由CCAT2通过TCF7L2介导的转录调节上调，CCAT2和TCF7L2之间相互作用，导致WNT信号传导活性的增强。CCAT2本身是一个WNT下游目标，这表明存在一个反馈回路。CCAT2通过介导MYC和WNT通路在CRC细胞中高表达，进而导致肿瘤细胞染色体不稳定促进肿瘤细胞的增殖［22-23］。

3.2 通过介导EMT信号通路与结直肠癌相关的lncRNA H19是miR⁃675的前体，全长2 337 nt，与相邻的非癌组织相比，在人结肠癌细胞系和原代人CRC组织中发现H19和miR⁃675都被上调，H19表达与miR⁃675的水平呈正相关，肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤（RB）是miR⁃675的直接靶点，H19衍生的miR⁃675通过其目标RB的下调调节CRC发展［24］。H19被表征为CRC的EMT的新型调节因子，H19在间充质样癌细胞和原发性CRC组织中过表达。H19作为miR⁃138和miR⁃200a的竞争性内源性RNA（ceRNA）调节参与EMT的多个基因的表达并加速CRC细胞生长［25］。H19通过激活Wnt/β⁃连环蛋白途径介导结直肠癌细胞对甲氨蝶呤的耐药性，这有助于开发H19作为MTX抗性CRC的有希望的治疗靶点［26］。

3.3 通过影响细胞周期参与结直肠癌发生发展的lncRNA lncRNA锌指反义链1（ZFAS1）在恶性肿瘤中异常表达，THORENOOR等［27］在119例CRC患者中通过队列研究发现，与配对的正常结直肠组织相比，在111例CRC组织中ZFAS1表达至少高2倍，使用CRC细胞系（HCT116+/+，HCT116⁃/⁃和 DLD⁃1）研究显示 ZFAS1 诱导 G1 停滞细胞周期增强细胞增殖以及CRC细胞的致瘤性。此外，ZFAS1可以通过两个主要途径在CRC中发挥作为癌基因的作用：A诱导p53的不稳定；B与CDK1/细胞周期蛋白B1复合物的相互作用促进细胞周期进程和抑制细胞凋亡。WANG等［28］研究发现CRC中的ZFAS1表达与淋巴侵袭和TNM分期呈正相关。ZFAS1表达升高的患者，无复发生存期和总生存期较差。ZFAS1的敲低降低了体外HCT116细胞的迁移和侵袭能力，Cox多变量分析证实ZFAS1表达是CRC的独立预后因子。REN等［29］使用qRT⁃PCR在156个CRC组织和21个相邻的非恶性组织中测量lncRNA HOTTIP表达。结果显示与癌旁正常组织相比，lncRNA HOTTIP在CRC中高度表达，表达量与CRC的恶性程度和远处转移相关。HOTTIP敲低诱导了DLD⁃1细胞和SW480细胞中G0/G1期细胞数量的显著增加和S期细胞数量的减少。因此，HOTTIP可通过影响细胞周期G0/G1期参与CRC细胞的生长和转移［30］。

3.4 通过miRNA相互作用与结直肠癌相关的lncRNA尿路上皮癌相关转录本1（UCA1）在CRC和配对癌旁组织中的表达有差异，UCA1在CRC中过表达。UCA1可作为miR⁃204⁃5p的伪基因ceRNA并抑制其活性，进而促进体外CRC细胞增殖及其集落形成，迁移和侵袭，并通过减弱细胞凋亡增强CRC细胞对5⁃FU的耐药性，UCA1敲低可抑制体外细胞增殖，迁移和侵袭［31］。通过实验与对照组相比，UCA1在CRC组织和细胞中表达水平明显升高，而这种高水平的UCA1过表达与肿瘤的大小、组织学差异和侵袭深度有关。此外，与UCA1表达较低的患者相比，具有较高UCA1表达的患者预后差。研究结果显示UCA1可能是CRC的潜在新癌基因和预后因子，有望成为未来检测CRC的生物标志物［32］。

3.5 通过介导Wnt/β⁃连环蛋白途径与结直肠癌相关的lncRNA 位于细胞周期调节基因p21/Cdkn1a上游约15 kb的长度为～3.0 kb的区域，被称为p53的直接转录物linc⁃RNA⁃p21。在核中，lincRNA⁃p21是RNA PolⅡ转录物，并且被封端，剪接和聚腺苷酸化，并通过相对保守的5′末端与hnRNP⁃K蛋白相互作用，并抑制目标基因的转录作为典型p53转录反应的一部分；在细胞质中，HuR与lincRNA⁃p21相互作用，通过招募let⁃7/Ago2复合物使稳定的lincRNA⁃p21变得不稳定，lincRNA⁃p21通过碱基配对识别目标mRNA，并与Rck RNA解旋酶协调抑制其翻译［33］。在CRC组织中lincRNA⁃p21的表达水平降低有助于CRC细胞的生长和侵袭，lincRNA⁃p21水平升高与肿瘤的恶性程度和血管侵袭之间有相关性。此外，经过局部放射治疗后的CRC细胞系和癌组织β⁃连环蛋白的升高后促进lincRNA⁃p21升高，通过靶向Wnt/β⁃连环蛋白信号通路增强结直肠癌患者对放射治疗的敏感性［34］。然而WANG等［35］报道从原发性结直肠癌组织和癌细胞系（SW480、SW620、HCT116、Lo⁃Vo、HT29、RKO）中分离纯化得到的lincRNA⁃p21对体外肿瘤干细胞（CSCs）具有较强的抑制作用，通过抑制β⁃连环蛋白信号传导的活性，从而减弱体外CSCs的生存力，自我更新和糖酵解作用。将lincRNA⁃p21的启动子基因mRNA反应元件（Ad⁃lnc⁃p21⁃MRE）整合到腺病毒载体中导入到CSCs中，再将CSCs种植到裸鼠身上，通过限制稀释和连续肿瘤形成测定，得出Ad⁃lnc⁃P21⁃MRE 明显抑制 CSCs在裸鼠身身上的自我更新能力和致瘤性。

4 lncRNA在结直肠癌中的应用

4.1 长链非编码RNA HOTAIR（homeobox transcript antisense intergenic RNA） 从位于染色体12q13.13上HOXC基因座表达的lncRNA，称为HOTAIR的Hox同源盒基因转录反义，其在肝癌、胰腺癌、胃癌及结直肠癌等多种消化系统肿瘤的进程中起着重要的作用。HOTAIR过表达诱导Polycomb抑制复合物2（PRC2）导致改变组蛋白H3赖氨酸27⁃甲基化，从而促进原癌基因的表达和肿瘤细胞的侵袭及远处转移，而HOTAIR的缺失可抑制肿瘤细胞侵袭［36］。KOGO等［36］研究发现HOTAIR表达水平在癌组织中高于相应的非癌组织，HOTAIR表达与肝转移密切相关，具有高HOTAIR表达的患者预后较差。ZHAO等［37］研究得出血浆中HOTAIR和CCAT1的升高可以用作CRC筛选的预测生物标志物。CRC患者血浆HOTAIR水平（P＜0.05）和CCAT1（P＜0.05）均高于健康对照组。CRC患者血浆中检测CCAT1的灵敏度和特异性分别为75.7%和85.3%。CCAT1与HOTAIR组合检测结果更准确，在早期检测CRC有效（85%）。以上研究结果显示CCAT1与HOTAIR具有临床诊断CRC的应用价值，可能成为诊断CRC的新肿瘤标志物。

4.2 人肺腺癌转移相关转录物1（metastasis⁃associated lung adenocarc⁃ionma transcript 1） 在研究肺非小细胞癌时发现的一个长度约8.1 kb的lncRNA，随着研究的深入，发现其在肺癌、肝癌、乳腺癌等多种实体肿瘤中均有异常表达。近来发现与正常组织相比，MALAT1不仅在原发性结直肠癌中呈过表达，在细胞系（SW620）等中也异常表达，其通过促进SRPK1催化的SRSF1磷酸化来增加AKAP⁃9的表达，进而加速肿瘤的发生［38］。在CRC组织中，MALAT1与SFPQ相结合并将癌基因PTB⁃P2COG从SFPQ/PTBP2复合物中游离出来，从而诱导结肠直肠癌的生长和转移［39］。进一步研究清楚MALAT1的致瘤机制，其有望成为CRC治疗新靶点。

4.3 TGF⁃β诱导激活的 lncRNA（lncRNA⁃activated by TGF⁃β lncRNA⁃ATB） 在结直肠癌组织中被上调，转移癌组织中lncRNA⁃ATB也过表达。在3种高侵袭性结肠癌细胞系中，与3种低侵入细胞系中的水平相比，lncRNA⁃ATB水平相对较高，手术后1个月，结肠癌患者血浆lncRNA⁃ATB上调。lncRNA⁃ATB通过抑制E⁃cad表达和促进EMT过程，进而 lncRNA⁃ATB 表达增加［40］。IGUCHI等［41］通过实时逆转录聚合酶链反应评估124例CRC患者的lncRNA⁃ATB表达研究发现，lncRNA⁃ATB表达水平与肿瘤大小，肿瘤侵润深度，血管侵袭和淋巴结转移显著相关，并且可在血浆中检测到，lncRNA⁃ATB高表达组患者的生存率明显低于低表达组。研究结果提示通过检测CRC患者血浆中的表达水平，可作为判断CRC患者预后不良的新指标。

5 小结与展望

lncRNA在结直肠癌的诊断和治疗中有巨大的潜在应用价值。近年来大量研究发现lncRNA在CRC中异常表达，部分lncRNA在CRC中呈现特异性表达，甚至在肿瘤患者的外周血中也异常表达。基于这一特性，将有助于在临床上开发新的肿瘤标志物和药物治疗靶点，这将为CRC患者的诊治取得突破性的进展提供有力的证据。虽然对ln⁃cRNA调控大肠癌细胞的凋亡增殖的生物学行为已引起重视，但大部分研究还在起步阶段，还有待更全面和深入的探究，系统的阐明lncRNA在肿瘤中的功能和机制，筛选出诊断CRC灵敏度更好、特异性更高的肿瘤标志物。尽管lncRNA的分子机制还不清楚，但相信随着科学技术的发展和研究的不断深入，在不久的将来，lncRNA将有望成为临床上诊治CRC方法和技术的革新。

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