中兽药生产工艺与质量研究的常见问题与解决方案

马群/北京中医药大学

一、处方及原料中的常见问题

1.处方资料不完整。处方应明确来源，遵循中兽药理论；处方中的药味应排列合理，且通过药效学筛选。

2.药材基源不清。基源不同，药材质量相差悬殊，应明确基源，如柴胡等。

3.药材炮制方法不明确。不同炮制品质量、功效存在较大差异，应明确炮制方法，如半夏、香附。

4.处方量不规范。全处方量应以制成1 000个制剂单位的成品量。

二、提取纯化工艺中存在的问题及解决方案

工艺研究是指选择适宜的溶剂和方法，根据临床用药和制剂要求、结合制剂工艺和大生产的实际情况以及对环境的要求、各药味所含成分的理化性质和药理作用，提出合理的实验设计和评价指标，确定工艺路线，优选工艺条件。

1.工艺路线。中药、天然药物提取工艺是中药天然产物生产工艺科学性、合理性和可行性的基础和核心，应以保证其安全性、有效性和质量可控性为前提。

2.评价指标。

（1）科学、客观、可量化；（2）结合中药、天然产物特点，从化学成分、生物学指标、工艺成本多方面综合考虑；（3）有效成份提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度，还需注意有效部位主要成分组成基本稳定；（4）单方或复方，考虑多成分作用特点，探讨综合评价指标，必要时可采用生物学指标等；（5）浓缩与干燥工艺：根据具体品种情况、工艺、设备特点选择。考察挥发性、热敏性成分的保留情况。

3.实验设计方法。包括单因素实验设计法和多因素实验设计法。（1）主要影响因素，水平取值：结合被研究对象特点，根据预实验结果设计；（2）具体的选择：考虑方法适用的范围、影响因素、水平设置的合理性，避免方法上的错误；（3）工艺优选结果：通过重复和放大试验加以验证。

3.提取工艺存在的问题和对策。

（1）正交实验设计不合理，考察指标选择不适宜，分析不深入；（2）选择次优工艺时，未进行与最优工艺的对比研究。最佳工艺组合和次优工艺，每组实验平行3份进行验证；（3）工艺优选试验未进行验证。确定最终工艺后，应平行操作3次进行验证。

4.纯化工艺研究存在问题。

（1）纯化工艺要求：根据拟制成的剂型与服务量，有效成分与去除成分的性质，后续制剂成型工艺需要，生产可行性、环保问题等，考察各步骤有关指标合理性；（2）纯化工艺存在的问题：纯化工艺研究不系统，以水提醇沉为例，以有效成分为指标，考察不同醇沉浓度、药液浓缩程度、醇沉温度、醇沉时间对醇沉效果的影响，确定最佳醇沉条件。

5.浓缩干燥纯化工艺研究存在问题。

（1）选择的浓缩、干燥方法依据不充分。考察影响浓缩干燥效果的因素，尤其注意热不稳定成分、易融化材料；（2）浓缩程度表达不明确：根据制剂、干燥方式确定浓缩程度，一般应用相对密度表示，给出范围、测定温度；（3）工艺参数考察不足：应以有效成分作为考察指标，

三、制剂研究存在问题及解决方案

1.剂型选择。剂型选择应根据药物组成并借鉴用药经验，以满足临床需要为宗旨，在对药物理化性质、生物特征、剂型特点等方面综合分析的基础上进行。主要问题是剂型选择依据不充分，应提供有说服力的文献依据、试验材料。阐述剂型选择的可行性、合理性、必要性，已有国家标准兽药的剂型改变需要充分阐述剂型改变的必要性。

2.制剂处方研究。

（1）处方前研究：保证药物稳定有效，使制剂处方、工艺满足工业生产工业化要求。了解制剂原料的性质，并提供文献或试验研究资料。有效成分或有效部位为制剂原料，加强与辅料相互作用研究；（2）重视辅料的选择和新辅料的应用：满足制剂成型、稳定的要求，不与药物发生相互作用，避免影响兽药的检测。注意辅料用量；（3）根据药物、辅料性质，结合剂型特点，采用科学、合理的评价指标；考虑临床用药要求、制剂原辅料性质、剂型特点等。明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等；在预实验基础上，应用各种方法试验。

四、质量研究中存在问题与解决方案

1.制法描述不规范。制法项缺乏或描述过于简单，工艺环节不全，关键参数未细化。应描述制备工艺全过程每一步骤，细化关键参数，如明确浓缩方式、浸膏相对密度等。

2.质量控制专属性差。（1）建立专属性控制方法的药味偏少：新药研究要求对处方中所有药味进行专属性鉴别研究，制定标准时至少2/3药味进行专属性鉴别，另外1/3药味要有试验说明未进行鉴别的理由；有的申报资料仅用文字说明而未提供试验依据；（2）薄层鉴别需要提高方法的专属性、灵敏度和操作的简便性；（3）多糖含量测定缺乏单糖和双糖限量检查。

3.含量测定存在问题。

（1）含量测定指标选择依据不充分：测定成分分为主成分、毒性成分、总成分，测定成分尽量与中兽医理论、药理作用相一致。如方中同时含有黄连、黄柏，最好不选小檗碱作为定量指标；（2）含量测定控制指标单一：方中主要药味性质差异较大，提取工艺不同，应分别建立含测指标，测定指标尽量与药材一致；（3）含量限度偏低：所定含量限度偏低，未予以说明或从工艺方面分析原因，提供数据太少，应至少10批成品。

五、展望

1.注重新技术的应用。强化现代检测新技术应用，如先进成熟的分析检测技术LC-MS、一测多评、DNA条形码和分子鉴定技术。

2.提升有效性控制水平。根据现代实验成果完善鉴别和检查专属性、可操作性，如指纹图谱、中药材三维定量鉴定方法等。