遗传性乳腺癌相关易感基因突变的研究进展

李岩，崔久嵬

(吉林大学白求恩第一医院，长春130021)

具有明确遗传因子的乳腺癌称为遗传性乳腺癌(HBC)，占全部乳腺癌的5%～10%，有家族聚集性、发病年龄早、双侧多发等特征[1，2]。在诊断和治疗上，HBC与散发性乳腺癌也有一定的区别。随着高通量测序技术的发展进步，人们对基因突变在癌症发生、发展中的作用进行了广泛的研究，发现乳腺癌易感基因1(BRCA1)和乳腺癌易感基因2(BRCA2)对于HBC的发生发展有重要影响。此外，还发现很多与HBC相关的易感基因，其突变将增加健康人群罹患乳腺癌风险。这些基因共同点包括：任何一个基因的致病性突变就能显著增加罹患乳腺癌的风险；每个基因的致病性突变都有很多种类；每种突变在人群中发病率都较低。现将HBC相关易感基因突变的研究进展综述如下。

1 BRCA1/2基因突变

BRCA1基因位于染色体17q21，于1994年被首次鉴定和克隆；随后，在染色体13q12鉴定出BRCA2。BRCA1/2为肿瘤抑制基因，在双链DNA断裂的同源性重组(HR)修复中起作用。BRCA1在DNA修复中有多种功能，包括识别DNA损伤，检查点激活和DNA修复蛋白的募集；BRCA2介导了RAD51重组酶向断裂的双链DNA募集以允许HR修复[3～5]。一般人群中BRCA1或BRCA2突变的发生率并不常见，每300～800人中会有1例发生[6]。但某些人群比一般人群表现出更高的携带遗传突变的可能性，如阿什肯纳齐犹太人中患乳腺癌的男性患者和年龄﹤30岁的乳腺癌患者、德系犹太女性[7]。虽然BRCA1和BRCA2突变的患者发生乳腺癌的可能性在上皮恶性肿瘤中最高(40%～80%)，但也有发生其他恶性肿瘤包括卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等的可能性。此外，遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOC)与BRCA1或BRCA2基因的种系突变也密切相关。HBOC占乳腺癌患者的2%～7%，患者患病年龄通常在50岁之前，而患卵巢癌的年龄大多在50～70岁。BRCA1突变的70岁以后的女性患乳腺癌风险增加44.0%～78.0%，患卵巢癌风险增加18.0%～54.0%，男性患乳腺癌的风险增加0.2%～2.8%；BRCA2突变的70岁以后的女性患者患乳腺癌风险增加31.0%～56.0%，患卵巢癌风险增加2.4%～19.0%，男性患乳腺癌的风险增加3.2%～12.0%[8]。与BRCA2携带者相比，BRCA1突变携带者的乳腺癌风险在年轻时开始上升。BRCA1突变型乳腺癌更常见于高分级，如具有基底细胞样表型的三阴性乳腺癌；而BRCA2突变型乳腺癌更常表现出与激素受体表达相关的Luminal B表型。与散发性肿瘤相比，BRCA1/2突变型乳腺癌Oncotype Dx复发分数更高[9～11]。

2 TP53基因突变

TP53基因定位于染色体17p13，长度16～2 000 bp，有11个外显子和10个内含子。其在人类乳腺癌中的突变率为15%～60%，对20%～40%的乳腺癌的发展起到至关重要的作用。TP53基因参与细胞周期、细胞损伤修复和凋亡，其突变对乳腺肿瘤尤其是基质细胞型肿瘤具有促进作用。另外，TP53基因突变会导致Li-Fraumeni综合征(LFS)，这是一种罕见的易患癌综合征，约占HBC病例的1%。LFS患者在45岁时患乳腺癌的风险为56%，在60岁时风险高于90%[12]。TP53突变携带者一生中罹患癌症的风险超过90%，乳腺癌是女性TP53突变携带者中最常见的恶性肿瘤。

3 同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)突变

PTEN是与乳腺癌相关的最重要的抑癌基因之一，定位于染色体10q23.3，由9个外显子组成，其表达蛋白具有调控细胞分裂周期的功能。PTEN基因的突变和缺失在乳腺癌、前列腺癌及肾脏肿瘤等疾病中发生率较高。研究发现，在Cowden综合征及其他少见的综合征中，有85%的患者存在PTEN基因突变。患有Cowden综合征的女性患者不仅终身患乳腺癌的风险超过50%，还有约75%的风险患良性乳腺疾病(如纤维瘤、纤维囊性变)[13]。

4 共济失调性毛细血管扩张突变基因(ATM)突变

ATM定位于染色体11q22.3，能控制细胞分裂，帮助细胞识别断裂的和受损的DNA链，在受损的DNA链有效修复后，还能有助于维持细胞遗传信息的稳定性。研究证实，ATM基因的错义突变(7271T>G和IVS106T>G)与乳腺癌风险增高相关[14]，并且其发生率在不同人群中并不相同，每个细胞中ATM基因一个拷贝数的突变就会增加患乳腺癌的风险。

5 CDH1基因突变

CDH1基因定位于染色体16q22.1，其主要功能为编码细胞黏附蛋白钙黏蛋白E，并在正常细胞结构的形成、维持组织完整性及上皮细胞功能中发挥重要作用。CDH1基因突变包括多种形式，如拼接突变、错义突变、截断突变、启动子甲基化等，将导致蛋白翻译异常或失功能，从而失去了保护组织完整性和抑制癌症发生的作用[15]。该基因突变高度显性，携带CDH1基因突变的女性患浸润性乳腺小叶癌的终生风险约为60%。

6 RAD51C/51D基因突变

RAD51C是一个新近确认的与乳腺癌和卵巢癌高度相关的基因，定位于染色体17q23，通过同源性重组在DNA双链断裂修复中发挥重要作用[16]。BRCA2具有能与RAD51C直接作用的区域，可以启动RAD51C以应答DNA损伤；RAD51C的功能同时也受BRCA1调控。RAD51C的单等位基因突变与HBC易感性有关。有研究发现，在乳腺癌和卵巢癌易感家族中RAD51C的突变率是1.5%～4.0%[17]，但也有一些不同突变率的报告[18～20]。RAD51C对乳腺癌和卵巢癌发生发展的作用机制还需进一步研究。RAD51D最初作为一个卵巢癌易感基因被发现，也是DNA双链断裂时同源性重组修复的重要辅助因子，RAD51D通过与单链DNA结合，对DNA损伤起修复作用。由于RAD51C和RAD51D突变的发生率很低，所以暂不推荐常规的基因检测[21]。

7 细胞周期检查点激酶2(CHEK2)基因突变

CHEK2定位于染色体22q12.1，编码与DNA损伤修复相关的细胞周期G2检查点激酶CHEK2基因突变增加罹患乳腺癌风险。如果一名女性既存在CHEK2基因突变，又有乳腺癌家族史，那么她患乳腺癌的风险将大大提升[22]。有研究指出，乳腺癌患者中CHEK2 1100delC突变发生率明显高于健康女性，CHEK2 1100delC突变是与乳腺癌相关的最常见突变之一，据推测一个拷贝数的突变至少使患乳腺癌风险增加2倍。

8 BRIP1和PALB2突变

BRIP1定位于染色体17q22，PALB2定位于染色体16p12.2，二者具有相近的基因突变发生率(1%～3%)，在功能上都与高外显率乳腺癌易感基因BRCA1/2密切相关。BRIP1和PALB2基因突变可能导致其编码的蛋白结构和功能异常，从而间接影响BRCA1/2在DNA损伤修复中的作用。在欧美具有代表性的种族人群中，BRIP1和PALB2基因已与CHEK2和ATM一同被列入同一等级的乳腺癌低外显率易感基因。研究表明，BRIP1基因突变或核苷酸的轻微变异均能增加患乳腺癌的风险[23]。一个拷贝的基因突变即会产生异常短的且无功能的BRIP1蛋白，这种有缺陷的蛋白质不能与BRCA1蛋白相互作用，也不能有效修复受损的DNA[24]。PALB2与BRCA2具有协同作用，能通过阻止细胞修复断裂的DNA链积累突变。PALB2基因突变导致乳腺癌发病风险增加约2倍。在乳腺癌患者中已经发现了PALB2基因的大约10个突变，这些突变发生在每个细胞的单个基因副本中，并生成异常短的PALB2蛋白，这种有缺陷的蛋白同样不能与BRCA2蛋白相互作用修复受损的DNA[25]。

9 STK11/肝激酶B蛋白1(LKB1)突变

乳腺癌与黑斑息肉综合征(PJS)相关的突变有密切联系。STK11/LKB1突变已被证实与易感个体中雌激素受体阳性的乳腺癌相关。PJS患者与许多危险因素相关。其中STK11/LKB1突变可导致乳腺癌、卵巢癌或肺癌。STK11是导致PJS突变发生的关键因素之一[26]。LKB1是一种肿瘤抑制基因，参与激活AMP活化蛋白激酶所需的复合物的形成，单个等位基因的突变就可能导致侵袭性乳腺癌，从而使患者存活概率降低。LKB1灭活可能导致许多类型的癌症，如宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌和胆管癌。LKB1可能也是惟一一种被报道与能量代谢有密切关系的蛋白质[27]。

近年来，随着对HBC认识的不断深入以及高通量测序技术的普及，人们对专业的遗传咨询和检测的需求正逐步增加。但目前在中国，家族性乳腺癌BRCA1/2基因规范化筛查仍是空白，且中国人乳腺癌BRCA1/2基因突变位点与类型与欧美人种存在显著差异，所以国内BRCA1/2基因突变携带者的患癌风险和干预治疗急需展开。BRCA基因检测的重要目的在于发现健康携带者，进而对其进行临床干预：对携带致病性突变基因的健康患者，根据咨询者的实际需要，可给予临床筛查[28]、药物预防[29]、预防性乳腺切除[30]等治疗措施；对于已经发病的HBC患者，治疗原则与散发乳腺癌基本相似，包括手术、化疗、靶向治疗等方法在内的综合治疗仍是主要治疗手段，但由于发病机制有所不同，这些患者可能对药物的敏感性有所不同。由于与BRCA1/2突变相关的HBC具有异常的同源重组以及异常的DNA修复所带来的基因组不稳定性，因此诱导DNA损伤药物如蒽环类和环磷酰胺以及抑制DNA复制药物如铂类化合物可有效治疗BRCA突变型乳腺癌[31]。PARP抑制是用于治疗BRCA突变型乳腺癌的新兴策略[32]，Olaparib是一种口服PARP抑制剂，与标准化疗相比，Olaparib可改善BRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期，并且不良反应具有可控性[33]。我们期待通过对HBC的认识的不断深入以及科学技术的进一步发展，可以为更多的HBC患者带来生存获益。