原发性肝细胞癌内科治疗的现状及进展

高良奎，许佐明，浦涧

(1右江民族医学院附属医院 广西肝胆疾病临床医学研究中心，广西百色533000；2襄阳市第一人民医院)

目前，原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因[1,2]。原发性肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌类型。HCC的治疗方法包括外科和内科治疗。外科治疗方法主要有肝移植术和肝切除术，效果确切，但肝癌患者确诊时多数处于晚期，失去手术机会。近年来HCC的内科治疗方法不断发展，治疗效果不断提升。本研究对HCC内科治疗的现状及进展进行综述。

1 射频消融

射频消融方法易操作、创伤小、可凝固灭活肿瘤细胞，临床广泛用于早期HCC及直径小于5 cm HCC的治疗。治疗前行经导管肝动脉化疗栓塞可扩大消融区域并缩小肿瘤，促进完全消融[3]；可提高肿瘤缓解率及患者的近期和远期生存率[3～5]。射频消融对于部分中期HCC有效，部分病例射频消融可以替代肝动脉化疗栓塞[6]。一般认为，手术切除肿瘤是早期HCC患者的首选治疗方法[7]。巴塞罗那(BCLC)分期早期的HCC患者，手术切除在总体生存率及复发率方面均优于射频消融，尤其是直径小于3 cm的HCC患者[8]。但有报道，对于肿瘤数目不超过3个及直径≤3 cm的小肝癌患者，射频消融与手术切除肿瘤肝癌患者的总体生存率相近，其可作为手术切除的一个替代选择[9]。因此部分专家首选射频消融治疗小肝癌。射频消融目前存在的问题是不完全的外周肿瘤破坏可能导致肿瘤局部复发[10]，可能造成肿瘤沿针道转移。Fukuda等[11]对1例79岁的男性HCC患者行射频消融，术后8个月出现沿射频消融针道转移的皮下结节，并且出现肿瘤腹膜播散。

2 肝动脉化疗栓塞

肝动脉化疗栓塞主要用于不愿行手术或局部消融治疗的小肝癌及不适合手术切除的中晚期HCC，目前是此类患者的首选治疗方法。肝动脉化疗栓塞可达到使肿瘤降期的效果，亦常用于手术前后的辅助治疗。研究表明，术后辅助肝动脉化疗栓塞治疗的肝癌患者比单纯手术患者的无瘤生存率和总体生存率更高[12]，尤其是无血管浸润及卫星结节的患者[13]。Ye等[14]对519例BCLC分期为A/B 期的HCC患者行单纯肝切除或术后辅助性经导管肝动脉化疗栓塞治疗，证实肝动脉化疗栓塞是一种安全的辅助性治疗措施，可预防肿瘤复发，提高患者的生存率。研究证实，与单纯行肝动脉化疗栓塞比较，联合应用索拉非尼可明显提高HCC患者的总体生存率及无瘤生存率[15]；药物洗脱珠栓塞联合冷冻消融治疗HCC的疗效好，患者耐受性高，并发症发生率低[16]；肝动脉栓塞联合应用I131标记的利卡汀治疗晚期HCC的效果好于单独栓塞[17]。Kim等[18]研究表明，对于符合特定标准的BCLC分期B期HCC患者，手术切除比肝动脉化疗栓塞生存获益更大。

肝动脉化疗栓塞属于姑息性治疗方法，需多次反复进行才能达到治疗目的。但多次重复行肝动脉化疗栓塞会因靶血管超选不到位使高浓度药物聚集引起肝损伤、栓塞剂诱导组织缺氧、表皮生长因子(VEGF)升高等[19]。因此，临床上选择肝动脉化疗栓塞治疗时除应充分评估患者的肝功能状况、选择好靶血管外，还应注意治疗的间隔时间，一般以6周为宜。间隔时间太短会因化疗药物及栓塞剂未洗脱完全，从而加重非肿瘤组织细胞的损伤、凋亡，引起肝功能损害甚至发生肝功能失代偿；若间隔时间太长，则易使残留病灶复发进展。

3 放射疗法

放射治疗法是治疗HCC的主要辅助方法之一。电离照射可导致靶细胞基因组DNA双链断裂(DSBs)，导致细胞死亡。但肝癌细胞具有很强的损伤修复能力，特别是对辐射诱导损伤。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是修复由氧化损伤和外源性刺激引起的DSBs的关键蛋白，包括修复由氧化应激、致癌基因诱导的转录或癌细胞治疗后产生的DSBs损伤。阻断这种损伤/修复途径，特别是通过涉及该途径的酶的分子靶向可显著增加放射疗法的有效性。抑制DNA损伤/修复机制是改善放疗对肿瘤影响的有效策略[20]。目前已经发现许多抑制DNA-PK活性的小分子抑制剂[21]，例如NU7441作为DNA依赖的蛋白激酶抑制剂，可阻断肝癌细胞DNA损伤修复和细胞周期进程，诱导细胞凋亡[22]。

目前临床上针对HCC患者的放射治疗技术主要有三维适形放射治疗(3DCRT)、螺旋断层放射治疗(HT)、调强放射治疗(IMRT)、立体定向放射治疗(SBRT)等。其中SBRT具有精确的目标识别、可重复的患者体位固定以及能够评估目标器官的运动等优势，局部控制率良好，适用于不适合原位肝移植或肝切除的HCC患者[23]。Zhao等[24]对比分析了3DCRT、IMRT、HT对不可切除HCC患者的疗效，结果表明HT可以更好地保护肝脏，放疗效果更优。Xu等[25]采用SBRT治疗14例HCC伴脑转移患者，患者中位总生存时间为(5.0±0.93)个月，且未发现与放射治疗相关的并发症。Park等[26]研究表明，对于HCC伴脑转移者，SBRT可有效控制肿瘤进展，尤其是对于具有良好预后因素的患者。与全脑放疗(WBRT)相比，SBRT治疗HCC脑转移可避免对神经认知的影响[27]。Ludwig等[28]研究表明，药物洗脱珠经动脉化疗栓塞比钇-90放射栓塞治疗HCC生存获益更大。与单药栓塞肿瘤相比，化疗栓塞联合外放射治疗或肝脏局部消融治疗可显著改善疗效及提高患者生存率[29]。放射治疗联合肝动脉化疗栓塞比单独使用肝动脉化疗栓塞治疗HCC生存获益更大，可推荐用于病灶不可切除的HCC患者[30]。

4 分子靶向疗法

分子靶向治疗近年来用于HCC的治疗，临床应用日渐成熟，主要用于改善晚期HCC患者的生存率。索拉非尼是临床上治疗晚期HCC首选的靶向药物，是一种口服的血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，治疗不可切除的HCC安全、有效[31]。Varghese等[32]对124例 BCLC B/C期HCC患者行肝动脉化疗栓塞和(或)索拉非尼治疗，结果发现二者联合的治疗效果好于单项治疗，患者生存受益和肿瘤缩小均更显著；但部分患者接受索拉非尼治疗期间出现耐药。一项多中心、前瞻、双盲的Ⅲ期临床研究表明，瑞戈非尼可使索拉非尼耐药的晚期HCC患者生存获益[33]。研究表明，瑞戈非尼序贯索拉非尼治疗晚期HCC安全、有效[34]，其抗肿瘤的活性大于其抗血管生成活性[35]。沙利度胺可通过抑制缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和HIF-2α表达调控血管生成[36]；沙利度胺联合肝动脉化疗栓塞与单独肝动脉化疗栓塞相比，在原发性HCC患者中表现出更好的临床疗效和可耐受性[37]。

5 免疫疗法

晚期HCC患者常出现复发或远处转移，免疫治疗是其重要的治疗方法。免疫治疗主要是通过激活有效的免疫反应，从而增强机体的免疫力，达到直接或间接控制肿瘤的目的，主要包括特异性主动免疫、非特异性主动免疫和过继免疫治疗。目前临床上使用的方法主要包括树突状细胞(DC)、杀伤细胞(CIK)、干扰素(IFN)在内的细胞因子与细胞疗法。

Guo等[38]对比分析了30例接受肝动脉化疗栓塞联合DC-CIK免疫治疗(联合组)和38例接受肝动脉化疗栓塞治疗(对照组)的HCC患者，结果显示，联合组及对照组的中位无进展生存期分别为16、7个月，中位总体生存时间分别为24、13个月， 1年总体生存率分别为80%、75.2%；两组上述指标比较差异均有统计学意义。Yu等[39]研究表明，细胞因子诱导的CIK免疫治疗作为HCC的辅助疗法，可提高患者生存率并降低复发率。

6 基因疗法

基因治疗主要是采用遗传学及转基因等技术，在基因水平或基因相关水平上抑制或杀伤肿瘤细胞，主要包括免疫基因疗法、抑癌基因疗法、联合基因疗法等。程序性死亡因子1(PD-1)基因是新发现的可用于治疗HCC的基因。在HCC小鼠模型中将抗程序性死亡因子配体1(PD-L1)的抗体与索拉非尼联合使用，产生了有效且强大的抗肿瘤应答效应[40]。动物实验表明，多肽疫苗与PD-1抑制剂联合使用可明显增强疫苗的抗肿瘤效果。抗PD-1抗体联合局部治疗或其他分子靶向治疗药物是HCC的有效治疗策略。

虽然目前HCC的内科治疗手段较多，但HCC的总体治疗效果欠佳，患者预后差，肝癌的防治工作依然任重道远。多学科协作综合治疗模式理念指导下的个体化治疗是提高HCC疗效的重要手段。