ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴在调节慢性炎症性肾损伤中的研究进展

李霁 张剑锋 喻莉 李帅 卢俊宇

广西医科大学第二附属医院（南宁 530007）

近年研究发现，肾损伤的发生、发展均与肾素⁃血管紧张素系统（renin⁃angiotensinsystem，RAS）密切相关，RAS平衡对肾损伤严重程度具有重要意义。肾损伤发生后，白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis fac⁃tor，TNF）等炎症因子表达增加［1］，ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴参与对这些炎症因子的调控，改变炎症因子的表达水平，进而影响肾损伤的发生发展。尽管目前对RAS的研究已取得一定的进展，但ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴作为一个具有保护机制的轴，其在慢性炎症性肾损伤反应过程中的作用机制仍未探究透彻，本文拟对ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴调节炎症活动以及其在慢性炎症性肾损伤中所发挥作用的研究进展进行综述。

1 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴的生物学特性

ACE2是血管紧张素转换酶（angiotensin⁃convertingen⁃zyme，ACE）的同源物，ACE是一种在血管、肾脏和心肌生理学中起着核心作用的酶。ACE2与ACE相似，催化结构域的序列同源性有42%，并在内皮中表达，可以通过假定的膜结合形式蛋白水解切割在体外分泌。然而，与ACE在血管系统中高表达相比，ACE2的表达具有高度的组织特异性，人类ACE2表达仅限于心脏、肾脏和睾丸，是一种重要的心脏功能调节因子，间接保护心脏重塑［2］，同时也对肾损伤产生直接保护作用［3］。

Ang⁃（1⁃7）是一种七肽物质，是 RAS重要的终末活性产物，由ACE2通过切割羧基端苯丙氨酸残基将Ang II转化而产生［4］，Ang⁃（1⁃7）是Mas受体的内源性配体，其生理学和药理学作用被认为是通过Mas受体的特异性受体发挥作用，是一种具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体［5］，该受体被认为是AngⅡ⁃1型受体（angⅡ type/receptor，AT1R）拮抗剂的作用靶点［6］，可以抵消部分 AngⅡ⁃1 型（angⅡ type 1，AT1）受体介导的炎症反应［1］。Ang⁃（1⁃7）是天然拮抗剂，结合并活化Mas受体，拮抗AngII激活的相关信号通路，以发挥抗炎、舒张血管、抑制增殖和重塑等作用［7］。

2 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴与炎症

细胞因子主要由激活的单核细胞和淋巴细胞产生，是炎症的主要调节者，介导炎症反应过程中细胞之间的相互作用，其中有代表性的有IL、TNF等。IL⁃6能激活急性期炎症反应，上调内皮细胞黏附分子，诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化增殖、分化，IL⁃6循环水平的升高是炎症反应的可靠标志。IL⁃8则对中性粒细胞具有趋化作用，从而参与炎症的产生。IL⁃10是由多种细胞产生的最重要的抗炎和免疫抑制性细胞因子，释放免疫介质，抗原呈递，增强抗炎因子的释放，从而发挥抗炎作用。由巨噬细胞产生的TNF被命名为TNF⁃α，在体内主要发挥杀伤或抑制肿瘤细胞、促进细胞增殖和分化等作用。越来越多的研究证实，ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴可以通过多种途径调控炎症细胞因子的表达，从而参与炎症的发生发展。

研究发现，增加ACE2的活性和浓度以及Ang⁃（1⁃7）及其受体Mas的表达水平，可以增加抗炎性细胞因子IL⁃10的表达，降低促炎性细胞因子TNF⁃α、IL⁃1β的表达［6］，但应用A779阻断剂阻断ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴信号传导之后，这种调控作用被消除［1，8-9］，出现IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃8、TNF⁃α等的表达增加，而IL⁃10的表达被抑制。这表明ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴参与了炎症的反应过程，激活ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴可以抑制炎症，促使抗炎性细胞因子的表达增强，发挥其抗炎作用；而抑制ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴可以使促炎性细胞因子的表达增强，促进炎症反应的发生发展。

核转录因子⁃κB（nuclear factor kappa⁃B，NF⁃κB）在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，可由TNF、IL等刺激激活，从而参与免疫反应、组织损伤和应激、炎症反应、细胞分化及凋亡、肿瘤发生等多种生物进程，是炎症反应的关键信号通路。目前有研究证实，肾损伤过程中，（NF⁃κB）信号传导通路的活性增强［10］。TAO等［11］应用ACE2激活剂三氮脒（diminazene aceturate，DIZE）显著增加了ACE2的表达并抑制了IL⁃6和IL⁃8的表达，而NF⁃κB特异性抑制剂则显著降低IL⁃6和IL⁃8的产生；同时，DIZE显著抑制NF⁃κB活化。ACE2⁃siRNA和A779的预处理消除了DIZE对NF⁃κB信号通路的抑制作用，这证实了ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴参与了NF⁃κB信号通路诱导的炎症反应，可以通过激活ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴的活性，下调NF⁃κB信号通路的活化，进而减少炎症因子的表达，以发挥抑制炎症的作用。

在对NF⁃κB信号通路的研究中发现，p38MAPK在NF⁃κB信号传导的激活中起着重要作用，抑制p38MAPK的信号传导后，ACE2、Mas、NF⁃κB和促炎性细胞因子的表达均降低［12］，从而认为 p38MAPK 是 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴活化的关键因子。单核细胞趋化蛋白⁃1（monocyte chemotac⁃tic protein⁃1，MCP⁃1）是趋化因子β家族的代表，炎症发生时，单核细胞、巨噬细胞等多种细胞均可被诱导分泌MCP⁃1。ZHANG等［13］发现，AngII可以介导NF⁃κB途径提高MCP⁃1的表达，单核细胞、巨噬细胞等细胞沿着MCP⁃1浓度增加的信号源处迁徙，因此，MCP⁃1在炎症反应过程中发挥着关键作用。激活ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴可以增加ACE2和Ang⁃（1⁃7）的表达，减少Ang II和AT1R的表达，进而减少了MCP⁃1的表达，而抑制 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴可以增加体内MCP⁃1的表达水平［11］。因此，ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴不仅可以通过直接作用于NF⁃κB通路，下调其活性减轻炎症反应，还可能与其他可以介导NF⁃κB的信号通路存在一定的相互作用，在介导NF⁃κB信号通路的同时，作用于ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴以抑制炎症的发生发展过程；或者拮抗AngII对NF⁃κB信号通路的介导，进而减少炎症细胞的迁移和聚集，从而发挥抗炎作用。这也证实了Ang⁃（1⁃7）是AngII天然拮抗剂这一认识，可认为ACE2⁃Ang（1⁃7）⁃Mas受体途径通常用于对抗ACE⁃AngII⁃AT1受体通路的促炎作用，这些研究发现有助于开发改善患者的炎症反应的药物。

AngII可以刺激肾小管上皮细胞，激活肾小管上皮细胞中的TOLL样受体4（tolllike receptor 4，TLR4）信号通路，而TLR4可经NF⁃κB信号途径释放促炎性细胞因子TNF⁃α、IL⁃6等［14］，阻断AngII对TLR4信号通路的传导可显著减少AngII诱导的肾脏炎症反应［15］，因此，TLR4信号通路可能是RAS调控炎症反应的机制之一。此外，内源性阻断Ang⁃（1⁃7）的作用，TLR4的表达增加，同时外源性提高Ang⁃（1⁃7），抑制了细胞中 TLR4 的表达［16］。证实 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴可通过对TLR4信号通路的调控进而参与炎症反应过程，因此，TLR4 信号通路可能是 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴调控炎症的途径之一，Ang⁃（1⁃7）被认为是一种抗炎因子，拮抗AngII介导的炎症反应，同时还能通过下调TLR4信号通路，抑制TLR4信号通路对其下游信号的传导，从而达到降低促炎性细胞因子的表达，增加抗炎性细胞因子的表达，进而参与炎症的反应过程。

3 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴在慢性炎症性肾损伤中的作用

3.1 慢性炎症性肾损伤概述 慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）是指肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）正常和不正常的病理损伤、影像学检查异常及血液或尿液成分异常；或不明原因的GFR下降（＜60 mL/min）引起的肾脏结构及功能障碍超过3个月。CKD通常进展缓慢，但高血压、高血糖、蛋白尿、低蛋白血症等是CKD渐进性发展的危险因素，同时，肾脏疾病的复发或加重、有效血容量不足、肾毒性药物、泌尿道梗阻等因素会急性加重CKD的发展。CKD的发病机制尚未完全阐明，目前认为，其进展机制可能与肾单位高滤过、肾组织上皮细胞表型转化及细胞因子和生长因子的作用等因素相关。肾单位高滤过可以引起炎性细胞的浸润；炎症因子可以刺激肾组织上皮细胞转化成为肌成纤维细胞，加重CKD的进程；CKD肾组织内的一些细胞因子，如IL、MCP⁃1、AngII等，参与了肾组织的损伤过程，同时刺激细胞外基质的产生，降解细胞外基质的蛋白酶也能推进CKD病程的发展。这些病理生理改变会加速肾间质纤维化和肾单位丢失，最终导致CKD。

3.2 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴与梗阻性肾病 RAS在CKD的发展中起着重要的作用，既影响肾脏生理，同时在肾组织炎症和纤维化中发挥作用。事实上，已有较多研究证实，激活ACE⁃AngII⁃AT1R轴导致肾损伤进展，而在各种动物模型中，ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴已被证实减弱CKD的进展。LIU等［10］通过应用单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstructive，UUO）构建CKD模型，发现与野生型（WT）小鼠相比，ACE2⁃KO小鼠在UUO后肾内表达AngII升高，Ang⁃（1⁃7）的水平降低，肾损伤的炎症反应和纤维化均更显著，NF⁃κB通路活化增强，TNF⁃α、IL⁃1β和MCP⁃1水平显著升高，同时CD3+T细胞和F4/80+细胞浸润。因此，缺失ACE2基因小鼠出现更严重的炎症性肾损伤的机制可能是缺少了ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴对AngII的拮抗作用，强化的An⁃gII介导TGF⁃β/Smad和NF⁃κB信号传导增加了肾纤维化和炎症。此外，Ang⁃（1⁃7）可以通过Mas受体改善肾损伤，抑制肾脏中的纤维化和细胞凋亡［17］。ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴可能通过抑制ACE⁃AngII⁃AT1受体轴介导的促纤维化和炎症而发挥对肾脏的保护作用。

此外，ROCHA等［18］在对胎儿下尿路梗阻致CKD的研究中指出，由阻塞性尿路病症引发的炎症和纤维化，可能是刺激局部产生 Ang⁃（1⁃7）作为其代偿机制。Ang⁃（1⁃7）可能通过激活Mas受体，减少AT1受体的表达，进而保护因梗阻引起的肾损伤。这也证实了Mas受体表达及其信号传导参与了CKD病情的发展进程，Mas受体可以通过其传导途径减轻肾损伤，同时拮抗AT1受体参与的ACE⁃An⁃gII⁃AT1受体通路肾损伤。但其研究存在一定的局限性，具体机制尚未明确，该假设仍需进一步实验证实。

3.3 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴与糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病慢性并发症之一，也是CKD的主要病因之一，其特征是肾内细胞外基质过度增加，进展为肾小球硬化、肾小管间质纤维化，最终导致肾功能衰竭，是1型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）的主要死因。阻断ACE⁃AngII⁃AT1受体信号通路可以抑制NF⁃κB信号通路在糖尿病肾病中的激活，减轻糖尿病肾病的炎症反应；同时ACE2表达增加，激活ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴，减轻了糖尿病肾病的炎症反应［19］，证实炎性反应在糖尿病肾病的发病机制中起关键作用。ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴很可能参与了对糖尿病肾病病程中炎症反应的调控。此外，Ang⁃（1⁃7）预处理可以减弱JAK2/STAT3这一介导炎症途径的活化增加，应用Ang⁃（1⁃7）和JAK2/STAT3途径的抑制剂AG490可以明显改善细胞的损伤，减轻炎症［20］。因此，阻断RAS系统可以抑制AngII信号通路传导，同时改善ACE2及Ang⁃（1⁃7）的表达，经ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴的调节，减弱或下调相关诱导炎症通路、拮抗AngII信号通路介导的炎症反应等不同途径发挥抑制炎症、抗纤维化的作用，延缓糖尿病肾病的进程。

3.4 ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴与高血压肾病 高血压肾病是我国CKD的主要病因之一，尤其是在老年人群中，其导致的CKD有明显增高趋势。RAS的主要功能是对体液和血压进行调节，因此RAS在高血压肾病中发挥着重要作用。ACE和ACE2的平衡失调，会激活RAS，通过其相关信号传导通路，引起血压升高［21］。研究指出，ACE2基因的缺失会促进血管紧张素II诱导的高血压肾病，出现更高的血清肌酐、进行性肾脏纤维化和炎症，抑制NF⁃κB信号通路驱动的肾脏炎症反应可能是改善ACE2基因敲除的肾脏损伤的机制［19］。因此，炎症反应很可能参与了高血压肾病的形成，ACE2可以通过ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴，参与对炎症信号传导通路的调控，进而减轻高血压肾病病程中的炎症反应，改善肾损伤。目前的研究指出高血压肾病肾脏表达炎症细胞因子增加，但炎症参与高血压肾病的发病机制仍未完全研究透彻。ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴对炎症的抑制作用很有可能成为未来探究高血压肾病中炎症反应的新热点，为临床治疗高血压肾病提供新思路。

4 小结

综上所述，ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴的发现完整了RAS系统，增加了其复杂性。在各种慢性肾损伤炎症反应中所发挥的作用也得到了证实，它能够通过调节炎症因子或调节可诱发炎症反应的信号通路，也可通过拮抗AngII介导的相关炎症反应的信号通路，改变炎症因子的表达，抑制炎症反应，保护肾脏。尽管确切机制尚未完全阐明，但随着未来对ACE2⁃Ang⁃（1⁃7）⁃Mas轴不同层次和切入点的深入研究，其广阔的研究前景可以为肾脏疾病的防治提供新的思路和治疗靶点。