低钠血症与认知功能障碍的关系研究进展

秦雪荣 陶利军

内蒙古医科大学附属医院（呼和浩特010050）

认知功能障碍是中枢神经系统功能介于正常老化和痴呆之间的功能状态，据统计，65岁以上成年人认知功能障碍的发病率为10%～20%，每年约有12%的患者进展为痴呆［1］。最新的研究结果表明，低钠血症是认知功能障碍的独立预测因子［2］。即使研究者选择更保守的血清钠离子水平作为临界值（≤137 mmol/L），与对照组相比，认知损害的差异也是显著不同的［3］。但是目前对于认知功能障碍的发病机制和病理生理学尚没有明确定论，就其主要的危险因素而言，国内外一致认为主要包括：高龄、受教育程度低、电解质紊乱、低氧血症、合并肺部感染等。在排除其他干扰因素后，低钠血症患者发生认知功能障碍的风险增加2.36倍［4］，因此早期重视低钠血症的防治，有助于减少认知功能障碍的发生。

1 低钠血症的分类

根据血浆渗透压的不同，可以将低钠血症分为高渗性、低渗性和等渗性。其中最常见的是低渗性，包括高容量性、低容量性和等容量性。高容量性常见于心力衰竭、肝硬化和肾功能衰竭等；低容量性常见于利尿剂的应用等药物因素；等容量性常见于抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）。高渗性一般由高血糖或甘露醇等的应用引起，等渗性多发生于术中大量冲洗液冲洗之后，例如宫腔镜、膀胱冲洗等。

2 低渗状态下脑细胞的变化

血清钠离子浓度是细胞外渗透压的主要决定因素，在生理条件下，脑渗透压与细胞外液渗透压平衡。当血浆渗透压降低时，由于渗透梯度的影响，水由细胞外液进入脑细胞，导致脑水肿。与该过程关系最密切的是星形胶质细胞，它是一种神经胶质细胞，也是血脑屏障的主要组成成分，对于维持脑细胞间隙的液体及电解质浓度具有重要意义。最新的研究表明［5］，神经胶质细胞膜上的水通道蛋白（aquaporin，AQP），特别是AQP1亚型和AQP4亚型对于脑细胞渗透压的维持具有重要意义。当血浆钠离子浓度降低时，由于渗透压的作用，水通过神经胶质细胞膜进入细胞内，导致脑细胞肿胀。相反，如果细胞外高渗，水在渗透压的作用下由细胞内进入细胞外，引起细胞收缩。已有研究表明［6］，正常的细胞体积与细胞内离子浓度，对于维持细胞的正常功能是至关重要的。

细胞自身通过几种机制来调节细胞外低渗状态对细胞体积的有害影响，这些机制统称为调节性细胞容积减小（regulatory volume decrease，RVD），其目的是恢复由低渗状态引起的细胞肿胀。通过对离体脑细胞的研究发现［7］，RVD主要发生在星形胶质细胞和神经元中，暴露于低渗状态下的神经元细胞在第1分钟内体积快速增大至2倍，然后经过体积缓慢减小后，最终在15 min内恢复60%～80%从而达到体积的稳定状态，胶质细胞也是如此。但是，并不是所有神经元细胞在低渗状态下的表现都相同。

3 低钠血症患者认知功能障碍的表现

3.1 轻度低钠血症的神经系统症状 低钠血症通常根据血清钠水平分为轻度（130～135 mmol/L）、中度（125～129 mmol/L）和重度（＜125 mmol/L）。轻度低钠血症通常被认为是无症状的，但是，在过去的几年中，大量的证据表明忽视低钠血症是存在一定风险的。一系列的研究已经证实，轻度低钠血症与疾病的预后不好有关。PODESTA等［8］在671例没有心血管疾病、中风或癌症病史的社区人群中，跟踪调查了轻度低钠血症的影响，平均随访时间为6.3年，发现钠离子水平≤134 mmol/L的患者的年龄、性别、糖尿病、吸烟、心率变异和C-反应蛋白等数据进行校正后，与对照组相比，认知功能明显减退。老年患者特别容易受到轻度低钠血症的不利影响。在老年人群中，低钠血症与认知功能受损和步态不稳有关［9］。在一项病例对照研究中，由于慢性稳定性低钠血症，在3年内就诊过急诊科的患者，与对照组相比，有明显的认知功能损害。也是在此研究中，研究者观察了16例由于SIADH导致的慢性无症状性低钠血症患者，在限制液体摄入量或使用尿素治疗后，进行了步态和注意力测试，钠离子校正后的低钠血症患者与对照组相比，结果相似。但是，在低钠血症患者组，测试数据却明显下降，提示低钠血症损害注意力和步态控制。

3.2 重度低钠血症的神经系统表现 重度低钠血症包括广泛的神经症状和体征，头痛、躁动、意识的改变、呼吸窘迫、癫痫发作和死亡［10］，通常称为低钠性脑病，已经证实低钠性脑病中的一些危险因素与预后不好有关，其中大多数因素是不可控的危险因素，性别和年龄是一个典型的例子：由于雌激素通过抑制Na+-K+-ATP酶来降低大脑对低钠血症的适应性，因此育龄期女性患病的风险增高［11］。

在临床上，通常很难区分急性低钠血症和慢性低钠血症，而且血清Na+水平在125 mmol/L阈值以下时，临床表现常比较严重［12］，虽然在院患者数据统计显示，较低的Na+水平会增加患者病死率，但是Na+浓度与病死率并不成线性关系［13］。所以，将低钠血症划分为重度时依赖的是临床症状，恶心、意识错乱和头痛通常认为是中度低钠血症，而呕吐、呼吸窘迫、嗜睡、癫痫发作以及格拉斯哥昏迷量表（Glasgow）评分＜8分定义为重度低钠血症。虽然中度低钠血症患者的死亡风险较低，但是其病情可能会迅速恶化。这种分类方法可以进行更好的风险评估，以便进一步的分层治疗。

3.3 急性低钠血症的神经系统表现 中枢神经系统症状是低钠血症的主要表现，并且与低钠血症的严重程度和发病速度密切相关。急性低钠血症（＜48 h）引起脑细胞肿胀，如果持续进展，则导致颅内压增高，其临床表现主要是由渗透性脑水肿引起的混乱、昏迷和癫痫发作，逐步发展为死亡。

3.4 慢性低钠血症的神经系统表现 慢性低钠血症进展缓慢，临床症状不典型，容易被忽视，然而，最近的研究表明，慢性低钠血症与注意力缺陷和认知障碍有关［14］。在慢性低钠血症中，通过渗透压的平衡调节，脑水肿的程度减轻，从而降低了中枢神经系统症状的严重程度。慢性低钠血症可导致的轻度认知功能障碍（mild cognitive impair⁃ment，MCI）［15-16］，这与之后进展为痴呆［17］或死亡［18］的风险增加有关。而且，由低钠血症引起的MCI是短暂的，当低钠血症被纠正后，认知功能将逐渐恢复。

动物研究证实，慢性低钠血症引起步态失调、记忆损害（联想记忆）、增加焦虑水平。谷氨酸是已知的兴奋性神经递质，在持续14 d低钠血症后，小鼠脑细胞中的谷氨酸减少38.6%［19］，表明低钠血症影响突触的兴奋性神经递质传递，但是具体的机制还不清楚。慢性低钠血症还会影响线粒体功能，减少ATP的产生，导致神经元功能障碍，而且慢性低钠血症导致的行为异常也是可逆的。

4 低钠血症导致认知功能障碍可能的机制

首先，肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin sys⁃tem，RAS）的激活可能在认知功能障碍的形成中起作用，低钠血症不仅是其标志物，而且也是RAS活化的促成因素，RAS活化可以导致动脉粥样硬化，斑块破裂的患者会引起中风和脑损伤［20］；其次，低钠血症被认为是炎症的标志，在慢性低钠血症患者中观察到炎性细胞因子水平升高，这些炎性因子增加导致淀粉状蛋白连接产生肽，这是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的中心致病因子。第三，之前的研究表明，低钠血症可诱发线粒体功能障碍［21］和氧化应激［22］，这也是AD发病的关键因素。第四，海马在引发认知功能障碍中起重要作用，慢性低钠血症通过降低海马细胞ATP的产生诱导记忆丧失。第五，动物研究表明，低钠血症增加了β淀粉样蛋白的敏感性，从而导致认知障碍［23］。

5 认知功能障碍的评估方法

目前对于认知功能障碍的评估尚没有统一标准，临床上常根据研究目的的不同，选择不同的评估方法。简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）是目前国内外应用最广泛、最有影响力的评估方法，但其内容简单，对于MCI敏感性低，而且受到年龄和受教育程度的影响。蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assess⁃ment，MoCA）是在MMSE的基础上结合临床经验制定的评估方法，可重点测试患者的记忆受损功能，主要包括视空间与执行能力、命名、抽象思维、注意力、语言流畅等，其主要功能是筛查MCI，也可以用于诊断和随访。与MMSE相比，MoCA的优点是可以区分认知功能障碍和痴呆［24］。临床痴呆评定量表和日常生活能力量表主要评估患者的日常生活能力和社交能力。

影像学检查如功能性核磁共振成像、结构性MRI以及磁共振波普均可帮助检测有无认知功能受损，认知功能障碍患者海马、海马旁回和扣带回后部的激活能力降低，且其降低程度与认知障碍程度相关。认知功能障碍患者的影像学检查还会呈现出内侧颞叶的灰质萎缩现象，包括海马、海马旁回、杏仁核、丘脑等。通过影像学检查发现海马是否存在萎缩，可间接反映实际组织受损和神经元丢失情况。除此之外，定量脑电图也可以用来作为评估认知功能障碍的辅助手段［25］。

6 低钠血症的防治

严重的低钠血症不宜快速纠正以避免神经系统损伤和渗透脱髓鞘综合征（osmotic demyelinating syndrome，ODS）。ODS是一种与髓鞘损伤有关的，以急性麻痹和神经认知功能障碍为特征的神经系统病变，主要累积脑桥的中央区（脑桥髓鞘溶解症），也累积大脑的其他区域，比如丘脑、内囊和大脑皮层深部（脑桥外髓鞘溶解症）［26］。病理学标志包括少突胶质细胞的丢失，凋亡细胞的出现，巨噬细胞浸润，但是神经元和轴突相对正常［27］。

低钠血症症状的严重程度决定了治疗的紧迫性和治疗目标。研究报道，中度或重度严重症状的患者需要紧急治疗以降低急性和慢性并发症的发生率，因为脑水肿的不良后果远高于ODS［28］。因此，对于出现头痛、恶心、呕吐和癫痫发作等症状的患者，应该迅速纠正。延迟纠正低钠血症可能会加重脑水肿，导致不同程度的神经损伤和细胞死亡。

血管加压素受体拮抗剂（vaptans）或尿素等方法已被证明可逆转中度低钠血症［29］。最新的研究表明［30］，用尿素纠正低钠血症，相比较vaptans或高渗盐水而言，试验血症性脱髓鞘病变发生率更低，而且用尿素过度纠正低钠血症导致的病死率和神经系统损害明显低于其他两种。

治疗低钠血症时要考虑的另一个关键问题是，即使通过不同的可用方案进行正确的估计，其治疗效果也经常是难以预测的，因此，在纠正低钠血症的过程中，不断监测血浆Na+浓度是非常重要的。

低钠血症的最佳治疗策略尚未明确，但是不适当的过度纠正可能导致比疾病本身更为严重的后果，因此临床医生需要意识到延误诊断和不恰当管理的风险。

7 结语

已经有足够临床研究表明低钠血症可以导致认知功能障碍，但是其确切的发病机制还不明确，因此目前大多是根据疾病的临床症状进行对症治疗。临床医生需要加强疾病的预防，尽早发现低钠血症等危险因素，及时纠正，但同时低钠血症最佳的治疗原则也是目前有待考证的问题。以上这些均是未来需要重点研究的领域。