去甲斑蝥素对食管癌患者放化疗效果的影响

吴炎卿，李长江

食管癌是临床常见的恶性肿瘤之一，属于高度侵袭性肿瘤，在癌症相关病死率中占第6位[1]。食管癌患者常采用放疗加化疗的治疗方式，虽然放、化疗同时联合应用抗肿瘤辅助药效果已得到认可，并在肿瘤治疗中具有独特优势。但是单纯放、化疗毒副作用很强，常常给患者带来各种不适症状，影响生活质量，预后较差[2]。本研究通过观察去甲斑蝥素辅助治疗放化疗的食管癌患者临床疗效及不良反应，旨在为临床研究提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015-05至2017-02我院肿瘤科收治的食管癌患者68例。入选标准：(1)临床病理确诊为食管癌；预计生存期>3个月；(2)血常规、肝肾功能均正常；(3)Karnofsk评分≥60分；(4)无明确放化疗禁忌证。排除标准：(1)合并其他肿瘤或已发生转移者；(2)既往接受过放化疗者；(3)患有精神疾病无法完成治疗者；(4)合并严重恶液质者及重要器官功能障碍者。本研究通过本院伦理委员会同意，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 分组 采用随机数字表法将68例患者分为对照组和观察组，每组34例。其中对照组男15例，女19例，平均年龄55.6岁；观察组男16例，女18例，平均年龄57.3岁。两组患者在性别分布，平均年龄等方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.3 方法 对照组采用同步放、化疗，放疗采用瓦里安直线加速器6 MV高能X线外照射，调强放疗，按常规分割剂量照射，2.0 Gy/次，PGTV吸收总剂量达到60～66 Gy。放疗同时进行化疗，采用PF化疗方案，第1～5天氟尿嘧啶500 mg/m2；甲酰四氢叶酸钙200 mg/m2；第1～3天DDP 20 mg/m2；静脉滴注。每3周重复，共2个周期，放疗后2周给予巩固化疗。观察组在和对照组采取相同的放、化疗基础上，联合口服去甲斑蝥素片(国药控股星鲨制药有限公司，国药准字H35021299)，3片/次，每日2次，1个月为一个疗程，共服用2～3个疗程。

1.4 评价指标

1.4.1 临床疗效评价 按WHO实体瘤近期疗效标准，(1)完全缓解(CR)：肿瘤完全消失；(2)部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及其最大垂直直径的乘积缩小>50%，并无新病灶出现；(3)疾病稳定(NC)：肿瘤两径乘积缩小及增大均≤25%，无新病灶出现；(4)疾病进展(PD)：肿瘤两径乘积增大均>25%，或出现新病灶。

总有效率(%)=完全缓解率(%)+部分缓解率(%)。两组病例治疗3个月后统计近期疗效。

1.4.2 不良反应评价 比较两组患者治疗期间和治疗后出现的不良反应情况，不良反应按WHO抗癌药物急性与亚急性分级，分为0～Ⅳ级。

1.4.3 放射性食管炎发生率 参照RTOG/EORTC评分标准[3]，急性放射反应可分为Ⅰ～Ⅳ级：Ⅰ级，吞咽轻度疼痛，普通止痛药可缓解；Ⅱ级，吞咽中度疼痛，麻醉类止痛药可缓解；Ⅲ级，严重吞咽疼痛且伴有脱水及体重下降>15%，需静脉补液和鼻饲管；Ⅳ级，完全不能吞咽，出现放射性溃疡、穿孔或瘘管。

1.5 统计学处理 采用 SPSS16.0统计软件进行数据分析，均数和率比较分别采用t检验和χ2检验，计数资料以百分比表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 经过治疗后，观察组总有效率为85.29%，与对照组(总有效率为73.53%)相比明显增高，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组食管癌患者临床疗效比较 (n;%)

注：与对照组比较，①P<0.05

2.2 不良反应比较 经治疗后，两组患者出现的不良反应均有骨髓抑制、消化系统反应和肝肾功能损伤，主要是Ⅰ-Ⅱ级不良反应，与对照组相比，观察组的患者在白细胞减少、粒细胞减少和恶心呕吐方面的不良反应率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组食管癌患者药物不良反应比较 (n;%)

注：与对照组比较，①P<0.05

2.3 放射性食管炎比较 两组患者经治疗后，观察组患者放射性食管炎总发生率(47.06%)明显低于对照组(79.41%)，差异具有统计学意义(P<0.05)；其中观察组Ⅰ-Ⅳ级四个级别放射性食管炎发生率分别与对照组相比降低，但差异无统计学意义(表3)。

表3 两组食管癌患者放射性食管炎比较 (n;%)

注：与对照组比较，①P<0.05

3 讨 论

食管癌是发生于食管上皮组织的恶性肿瘤，其发病率占所有恶性肿瘤的2%。我国是食管癌高发的国家之一。多数患者在诊治时就已属中晚期，错失进行手术的最佳时机。放、化疗是治疗癌症的常规手段，在食管癌的治疗上也有一定的进步，但是单纯的放、化疗难以达到根治的效果，且常会引起放射性食管炎、胃肠道症状甚至出现骨髓抑制等不良反应[4-6]。特别是老年以及免疫功能低下的患者耐受剂量低，常因出现毒性反应无法耐受而终止治疗。因此，在放、化疗的同时，联合应用提高免疫力的药物非常必要，既可减轻放化疗导致的毒副作用，又可增强抗肿瘤效果。

据《本经》记载，斑蝥性味辛、寒，有大毒，具有攻毒蚀疮、逐瘀散结的功效。民间很早就用斑蝥虫来治疗肿瘤，但因其有强烈的泌尿系统刺激而属剧毒药。斑蝥素即是斑蝥的天然提取物，化学成分为半萜烯毒素。去甲斑蝥素是由去掉第2、3位甲基的斑蝥素制成的衍生物，毒性作用明显降低，而药理活性并未减少[7，8]，可选择性地抑制多种肿瘤生长，并诱导其凋亡。大量的体内外实验及临床应用证实，去甲斑蝥素对常见肿瘤，如肝癌、胃癌、肺癌、骨髓瘤、胆管癌等均具有较强的抑制作用[9-12]。去甲斑蝥素在体外对白血病细胞K562生长的影响中，诱导其凋亡及G0/G1期阻滞是其抑制该细胞生长的主要作用机制[11]。去甲斑蝥素还能够提高机体免疫力，在非小细胞肺癌 3LL 细胞模型小鼠体内实验中，去甲斑蝥素可通过增加荷瘤小鼠白细胞总数、上调TNF-α和 IFN-γ水平、调节免疫器官生长，以及促进T、B淋巴细胞增殖来增强小鼠的免疫功能[13]。

本研究结果显示，观察组放化疗治疗中辅助使用去甲斑蝥素片，治疗总有效率高达85.29%，与采用放化疗的对照组(总有效率73.53%)比较，有效率明显升高，差异具有统计学意义。说明辅助使用去甲斑蝥素片对提高有临床疗效有一定的作用。两组患者治疗后，均有出现骨髓抑制、胃肠道反应和肝肾功能损伤方面的不良反应，但观察组患者在白细胞减少、粒细胞减少和恶心呕吐方面的发生率明显减少，与对照组相比，差异具有统计学意义。观察组放射性食管炎发生率为47.06%，明显低于对照组(发生率为79.41%)，说明辅助使用去甲斑蝥素片能不同程度地减少放化疗后不良反应及放射性食管炎的发生。

综上所述，本研究结果发现，去甲斑蝥素片联合放化疗治疗食管癌较单纯应用放化疗临床效果明显提高。并可改善放疗引起的急性放射性食管炎，减轻骨髓抑制和胃肠道反应，增强了患者对放化疗的耐受性，从而提高生活质量。下一步，本研究将扩大样本，增加相关地观察指标，进行更深入地研究。

[1] Pennathur A, Gibson M K, Jobe B A,etal. Oesophageal carcinoma[J]. Lancet, 2013, 381(98):400-412.

[2] Lin D C, Hao J J, Nagata Y,etal. Genomic and molecular characterization of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Nat Genet, 2014, 46(5):467-473.

[3] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等．肿瘤放射治疗学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2008:1350-1351.

[4] 曾 敏，徐利强，严会志，等. 甘氨双唑钠联合苦参注射液治疗食管癌术后复发患者的临床疗效分析[J].现代生物医学进展，2017,17(3):536-539.

[5] 杜旭艳，苗丽霞，孙岩峰，等.伊立替康联合环磷酰胺治疗晚期神经母细胞瘤疗效观察[J].武警医学，2016, 27(7):714-718.

[6] 朱松明. 紫杉醇联合顺铂化疗方案治疗晚期食道癌的临床疗效观察[J].中国医药导刊，2012,14(12):2160-2161.

[7] Ma J, Teng H, Wang J,etal. A highly stable norcantharidin loaded lipid microspheres: Preparation, biodistribution and targeting evaluation[J]. Int J Pharm, 2014,473(1/2):475-484.

[8] Tu G G, Zhan J F, Lv Q L,etal. Synthesis and antiproliferative assay of norcantharidin derivatives in cancer cells[J]. Med Chem, 2014,10(4):376-381.

[9] 潘 琪，周 强，高志棣，等. 去甲斑蝥素体外抑制NCI-H446细胞迁移、增殖及促进凋亡[J].第三军医大学学报，2011,33(20):2211-2213.

[10] 郑 方，郭贺贺，孙志强. 去甲斑蝥素体外抑制骨髓瘤U266细胞增殖的实验研究[J].中国地方病防止杂志，2016,31(8):936.

[11] 原江亮，郑 健，毛光华，等. 去甲斑蝥素对人类胆管癌细胞系QBC939增殖和凋亡作用的实验研究[J].肿瘤研究与临床，2011,23(11):768-771.

[12] 姚铠涛，陈江声，陈春莉. 去甲斑蝥素对白血病细胞系K562的增殖、凋亡、细胞周期及NF-κB活性的影响[J].临床肿瘤学杂志，2015,20(5):406-410.

[13] 付盈盈，李 林，章 激，等. 去甲斑蝥素对非小细胞肺癌模型小鼠免疫功能的影响[J].实用药物与临床，2015,18(6):662-665.